Nature子刊：负载甲氨蝶呤的肿瘤细胞微泡可缓解肝外胆管癌患者的胆道梗阻

近日，来自中国医学科学院黄波、刘玉英、天津医科大学王西墨合作在Nature Biomedical Engineering杂志（影响因子18.952）上发表文章，报道了甲氨蝶呤负载的肿瘤细胞微泡可缓解肝外胆管癌患者的胆道梗阻。

胆管癌（CCA）是一种上皮恶性肿瘤，其5年生存率特别低。超过90％的CCA来自肝外胆管，容易形成恶性胆道梗阻。手术切除肝外CCA（ECCA）后，复发率仍然很高，目前的标准化学疗法或放射疗法并未提高生存率。目前，姑息性胆道引流已成为不可切除患者的标准治疗方法。这种治疗可以使胆红素水平正常化，从而提高整体生存率。然而，由于诸如支架迁移、支架阻塞，肿瘤向内生长、感染和胆管炎等并发症，长期胆道引流仍然具有挑战性。基于治疗ECCA的这些困难，研究治疗策略至关重要。

该研究团队最近的表明，肿瘤细胞衍生的微粒（TMP）可以用作化疗药物的有用载体，同时起免疫调节剂的作用，因此起有价值的抗肿瘤治疗作用。包装药物的TMP是否以及如何靶向阻塞性ECCA尚不清楚。

响应外源或内源性刺激，细胞可能会重新排列其细胞骨架，从而导致局部质膜上的机械力失衡，并随后将胞浆内容物包裹在膜内形成大囊泡，然后释放到细胞外空间。这种亚细胞囊泡，大小为0.1–1μm，被称为微粒。作为非合成药物的载体，包装药物的TMP进入溶酶体并增加其pH值，从而使药物从溶酶体传递到细胞核，导致肿瘤细胞死亡。TMPs还可以通过激活环状GMP-AMP合酶-干扰素基因的刺激物（cGAS-STING）途径来促进树突细胞将TMPs上的肿瘤抗原交叉呈递给CD8⁺ T细胞，并诱导树突状细胞上调I型干扰素，从而改善抗肿瘤免疫反应。在一项临床试验中，胸腔内通过引流管向肺癌患者的恶性胸腔积液中注射药物包装的TMPs可能导致恶性体液中肿瘤细胞的清除。因此，对肿瘤细胞的直接细胞毒性和免疫调节作用促使研究人员测试包装药物的TMP是否对阻塞性ECCA患者具有有用的治疗功效。

该研究发现，将来自凋亡人类肿瘤细胞的含甲氨蝶呤的质膜微囊泡（MTX-TMP）注入肝外CCA患者的胆管腔可以动员并激活中性粒细胞，并缓解了25％的患者的胆道梗阻。微泡募集的中性粒细胞与尿苷二磷酸葡萄糖和补体C5的增加有关，并导致CCA基质屏障的降解。微囊泡通过gasdermin E依赖性途径诱导CCA细胞的焦亡，CCA细胞死亡后释放的胞内内容物激活了患者的巨噬细胞，产生促炎性细胞因子，从而引起嗜中性粒细胞的第二波进入肿瘤部位。研究结果表明，一种缓解阻塞性肝外CCA的可能的治疗方法几乎没有不良反应，并且强调了肿瘤细胞衍生的微囊泡作为抗肿瘤治疗药物载体的潜力。

MTX-TMP有效治疗阻塞性CCA

该研究招募了患有恶性胆道梗阻的晚期ECCA患者（n=20）。患者首先接受经皮肝穿刺胆道引流（PTBD）治疗，通过甲氨蝶呤（MTX）加载的TMP（MTX-TMPs）（20 mL的6×10⁷ MPs和120 μg MTX）注入胆管腔上方的胆管腔肿瘤肿块，然后关闭2 h导管使MTX–TMP发挥作用。然后，打开导管并收集胆道引流物。每天进行一次这种MTX–TMP治疗程序，持续7天。治疗后，大多数患者（约70％）发烧（1-4小时），但没有其他不适症状，例如腹痛、恶心、呕吐或背痛。MTX–TMP治疗对患者的生命体征或肝功能也没有影响。最初通过粪便颜色评估治疗效果。发现粪便的浅色、黏土色在处理后变为黄色。根据粪便颜色的变化，胆管造影显示20例患者中有5例梗阻得到缓解（上图a）。此外，在治疗后，阻塞缓解可能会持续较长时间。例如，一名患者在MTX-TMP治疗后长达5个月缓解了胆管梗阻（上图b）。总之，这些结果表明，MTX-TMPs可用于治疗患有胆道梗阻的ECCA患者。

参考文献：

Gao,Y., Zhang, H., Zhou, N. et al. Methotrexate-loaded tumour-cell-derived microvesicles can relieve biliary obstruction in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. Nature Biomedical Engineering (2020).

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