EurekAlert!：捕获淀粉样蛋白的外泌体参与阿尔茨海默症的发生发展

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乔治亚州奥古斯塔（2016年8月29日）——膜泡，脑细胞用来收集淀粉样蛋白的充满液体的小泡，是阿尔茨海默氏症的一个标志，据报道这促进了疾病的发生发展。

减少这些被称之为外泌体的膜泡的产生，有助于减少淀粉样蛋白和脂质积累，延缓病情的发展和保护认知能力，奥古斯塔大学乔治亚医学院（Medical College of Georgia, MCG）的科学家们在The Journal of Neuroscience杂志报道。

当遇到淀粉样蛋白时，星形胶质细胞，大脑富含的一种细胞，用来支持神经元细胞，就开始生产外泌体，捕捉并中和淀粉样蛋白，该研究工作的通讯作者乔治亚医学院神经科学与再生医学系神经科学家Erhard Bieberich博士。

“如果星形胶质细胞被淀粉样蛋白包围，就会触发一个侵略性的反应，”他说。而另一方面，快乐的星形胶质细胞不会大量分泌外泌体。

像极了一个垃圾填埋场，当这种含淀粉样蛋白的生物囊堆积过多时问题就来了。由于这样大的体积且如此临近神经元，外泌体开始干扰神经元的沟通和营养，神经细胞功能逐渐发生障碍，并最终死亡，这与疾病发展的场景很相符，Bieberich说。

MCG的科学家发现在阿尔茨海默氏症的动物模型中，由星形胶质细胞分泌的外泌体加速β淀粉样蛋白的形成并抑制它被清除。鞘磷脂酶缺陷的雄性小鼠斑块和外泌体的产生减少，产生更少的神经酰胺且认知测试表现较好。

雌性小鼠并没有获得类似的表型，原因还不清楚，Bieberich说，并指出，其实老年痴呆症往往在女性中发病率更高。他的早期工作表明，雌性小鼠中响应于升高的神经酰胺水平具有较高水平的抗体，进一步促进了该疾病的发展。

他的新工作提供了第一个证据表明，不会产生过多外泌体的小鼠脑细胞可免于过度的斑块堆积。抑制外泌体分泌的药物可能是一种有效的阿尔茨海默氏症的治疗剂，Bieberich说。目前抑制斑块形成的策略都没有成功，研究人员在报道中说。

“我们清楚地表明，鞘磷脂酶是神经酰胺形成、外泌体形成以及斑块形成的原因，”Bieberich说。他和他的团队已经在筛选可能抑制鞘磷脂、最终抑制神经酰胺和外泌体的产生的药物。

大脑内，神经酰胺是细胞膜的重要成分，在外泌体形成过程中过多聚集，与淀粉样蛋白结合而具破坏性，并最终大量聚集。事实上，MCG科学家在小鼠大脑中无鞘磷脂酶抑制的情况下观察到神经酰胺和淀粉样蛋白聚集在一起，这进一步暗示了外泌体与淀粉样蛋白的密切联系。

Bieberich和他的团队已经在寻找外泌体之外的触发物，如炎症产生的免疫细胞因子以及身体的创伤。神经酰胺水平已被提议作为阿尔茨海默早期的生物标记物，因为有证据表明在阿尔茨海默症病人血液中存在淀粉样蛋白阳性的外泌体。

参考文献：

Dinkins, M. B., et al. (2016). "Neutral Sphingomyelinase-2 Deficiency Ameliorates Alzheimer's Disease Pathology and Improves Cognition in the 5XFAD Mouse." J Neurosci 36(33): 8653-8667.