【Nature子刊】哈佛大学：细胞外膜泡介导非典型细胞间NOTCH信号传递

ARMMs介导非经典NOTCH2信号模式图

ARMMs（arrestin domain-containing protein 1, ARRDC1介导的微泡）是直接在质膜上出芽的胞外囊泡；然而，关于这些囊泡的分子组成和生理功能知之甚少。来自哈佛大学的Quan Lu教授在最新一期的Nature communications杂志上报道了ARMMs含有具有活性的NOTCH受体并介导非经典的细胞间NOTCH信号转导。研究鉴定了超过100种ARMMs富集的蛋白质，包括ARRDC1、TSG101和多种ESCRT复合蛋白。大约三分之一的ARMMs的富含蛋白质是质膜蛋白，包括NOTCH2受体。通过ITCH E3连接酶和金属蛋白酶ADAM10促进NOTCH2进入ARMMs，前两者也都分泌到ARMMs中。ARMMs中的NOTCH2可以被递送到受体细胞中，并且通过γ-分泌酶剪切激活，诱导NOTCH特异性基因表达。这些研究结果一起揭示了ARMMs在一种新颖的NOTCH信号通路中的作用，与直接的细胞接触无关，可远距离发挥作用。

ARMMs传递功能性NOTCH2到受体细胞

Notch信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物，在进化上高度保守，通过相邻细胞之间的相互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育。Notch信号通路由Notch受体、Notch配体（DSL蛋白）、CSL （CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合称）DNA结合蛋白、其他的效应物和Notch的调节分子等组成。1917年，Morgan及其同事在突变的果蝇中发现Notch基因，因该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺刻（Notch）而得名。哺乳动物有4种Notch受体（Notch1- 4）和5种Notch配体（Delta-like 1, 3, 4，Jagged1和Jagged2）。Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体与受体相互作用，Notch蛋白经过三次剪切，由胞内段（NICD）释放入胞质，并进入细胞核与转录因子CSL结合, 形成NICD/CSL转录激活复合体，从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH)转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。

该研究发现的Notch信号传递不同于经典的相邻细胞Notch配体与受体相互作用，而是通过一种被称作ARMMs的细胞外膜泡上的NOTCH2介导与靶细胞的受体作用，从而可不依赖细胞间的直接接触，发挥远距离调控靶细胞的功能。

参考文献：Qiyu Wang, Quan Lu. Plasma membrane-derived extracellular microvesicles mediate non-canonical intercellular NOTCH signaling. Nature Communications 8, Article number: 709(2017) doi: 10.1038/s41467-017-00767-2