间充质干细胞用于肿瘤放化疗的辅助治疗

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干细胞治疗中基于以毒攻毒理论的一个典型例子是在细胞在肿瘤治疗中的应用。组织特异性干细胞，如造血干细胞用于移植治疗血液系统恶性肿瘤——白血病已经普遍被认可。

这种治疗的实质是在清除或去除癌变的组织器官后，利用干细胞或组织工程技术重建相应的组织器官，也就是组织器官的替代和再生。因骨髓组织可以通过简单的干细胞移植重新再建，所以造血干细胞移植治疗白血病已经在临床应用成功。

其他的组织器官，如肝脏、肺脏等结构复杂，用单纯的干细胞难以重建，需要给予干细胞的组织工程技术才能完成。所以目前还不能单纯的干细胞进行肝癌、肺癌等实体瘤的治疗。通用性干细胞，即间充质干细胞与肿瘤的关系一直是争议比较大的一个问题。

在国际核心期刊有几篇关于间充质干细胞与肿瘤的综述性文章，提出了一个共同问题：间充质干细胞对肿瘤而言，是硬币的正面还是反面？是有益还是有害？是天使还是魔鬼？归纳起来，间充质干细胞与肿瘤的关系无外乎有三种情况：促进生长和转移；抑制生长和转移；亦或无影响。

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那么如何把间充质干细胞用在肿瘤的放化疗辅助治疗中呢？

近年来，尽管由于分子靶向治疗等新的治疗方法问世，恶性肿瘤的治疗领域出现了蓬勃的生机，但与攻克恶性肿瘤的宏大目标想去甚远；大多数恶性肿瘤患者，特别是晚期患者，预后仍然很差，包括放疗、化疗等多种方法在内的综合治疗依然是这些患者的主要治疗模式。自20世纪40年代化疗药开始用于临床以来，已有多种化疗药物应用于恶性肿瘤的治疗。这些化疗药物大体可分为烷化剂类、抗代谢药类、抗生素类、生物碱类和其他类等几大类。

 尽管这些药物的疗效各异，但其共同的问题是作用缺乏选择性，即在杀死肿瘤的同时，对正常的组织，尤其是增生活跃的组织细胞存在非特异性的杀伤作用。此外，具体的药物还有各自不同的副作用，如铂类药物有神经毒性，蒽环类药物有心脏毒性，即便普遍认为副作用较轻的分子靶向治疗药物也有皮疹、腹泻等不良反应，有时甚至相当严重，极大地制约了肿瘤患者预后的改善和生活质量的提高。放疗也是如此。鉴于放、化疗存在这些严重的毒副作用，传统理念下恶性肿瘤的放、化疗根治治疗理念也面临着重大挑战。Robert A Gatenby 在权威杂志《自然》撰文称：“试图根除癌症实际上可能加速了肿瘤的耐药和复发，在控制肿瘤的生长比之根除肿瘤有更高的效率。

如将恶性肿瘤比喻成一棵大树，传统的治疗方法是将大树连根拔起，并尽可能清除残留的种子和枝叶，也就是所谓的根治术（手术+放化疗）。而新的治疗理念是将大树围起来，树立“危险勿近”的牌子，然后对其枝叶进行修剪，将其控制在一定的区域。也就是说肿瘤治疗的理念正面临着由根治肿瘤（手术+放化疗）到控制肿瘤（控制性化疗）的转变，这种转变的实质是强调在进行抗肿瘤治疗的同时应充分重现对机体的修复和保护。当然，这种理念的转变并不排斥对某些可以根治的肿瘤如恶性淋巴瘤、精原细胞瘤等实施根治性放化疗的实践。

上述肿瘤治疗理念的改变促使我们重新考虑恶性肿瘤的辩证治疗理念。即肿瘤治疗存在两个方面：“攻”，即杀死肿瘤；“补”即修复机体功能。二者同等重要，在恶性肿瘤的治疗实践中，应该“攻”，“补”并重，以达到最佳治疗效果。确切地讲，“补”应该有两个方面的含义：

❶“修补”放、化疗导致的正常组织损伤；

❷“补充”营养和能量，提高机体对抗肿瘤的能力。

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目前，无论是应用基础研究还是临床医疗实践，绝大多数学者都把研究的重点放到如何杀死肿瘤细胞上，面对本来具有同等重要性的机体功能修复的研究关注较少，，即所谓“攻”的策略。对于“补”主要还是被动地进行，也就是在出现了相应的毒副作用后，才进行必要的支持治疗，或仅仅是对症治疗，或是因为无法耐受的毒副作用而被迫停止原本有效的抗肿瘤治疗。所幸的是，目前已经开除出了多种集落细胞刺激因子，这些因子能有效地刺激骨髓造血，使放、化疗引起的骨髓抑制不再是肿瘤治疗实施的主要障碍。如GM-CSF、TPO、IL-11等，对放、化疗导致的白细胞、血小板减少具有确切的疗效。

 恶性肿瘤放、化疗另一个常见的毒副作用是胃肠道反应。尽管新型的5--羟色胺受体拮抗剂在抑制恶心、呕吐等方面具有可靠疗效，H2受体阻滞剂可以有效防止胃酸过多造成的胃黏膜损害，然而却无法解决放、化疗引起的胃肠道粘膜损伤，比如严重的腹泻甚至是消化道出血等，其后果轻则短期的食欲下降，重则出现长期甚至是不可逆的体质消耗，最终导致免疫系统的崩溃和肿瘤的复发转移，甚至患者死亡。

胃肠道反应发生的主要原因是因为增生活跃的口腔、食管和胃肠道粘膜上皮发生了脱落、坏死和炎症反应，即所谓的粘膜损伤和炎症。粘膜屏障的破坏可以累及整个消化道，包括口腔、食管和胃黏膜，已成为肿瘤治疗的严重制约因素。如骨髓移植或造血干细胞移植前大剂量化疗预处理后以及胸、腹部肿瘤的放射治疗期间均可出现严重的食管、胃肠道粘膜损伤。其病理表现为相继出现的粘膜红斑、水肿，渐次发展为表面出现附着白色假膜的溃疡，临床上可表现为重度疼痛，从而严重影响语言表达、吞咽等功能，这些患者往往无法进食流质饮食，造成严重的营养不良和生活质量下降；

胃肠道黏膜炎多见于小肠，但亦可发生于胃、食管及大肠，其临床表现为恶心、呕吐、腹痛及水样便腹泻，有时可出现血便；小粘膜肠炎可导致肠梗阻、坏死、瘘道形成或穿孔，严重时可引起电解质、酸碱平衡紊乱，脓毒血症和出血，危及生命。研究表明，严重粘膜损伤的发生可以显著增加与之相关的死亡率，降低生活质量，并阻碍有效治疗方案的顺利实施（如同放化疗等）。因此，寻求最佳的方法来治疗或预防放射治疗或化疗诱发的黏膜损伤已经成为肿瘤治疗的关键，或者说“补”的角度改善肿瘤患者的预后，已刻不容缓。

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如何才能达到更好的“补”的效果呢？

这需要我们在“补品”上多做文章。如同婴幼儿的配方奶粉一样，针对肿瘤放、化疗引起的毒性不良反应，一个配方全面的“补品”应该具有以下成分或功效：

➀修复胃肠道黏膜，促进食物的消化和吸收。如上所述，胃肠道黏膜损伤时肿瘤放、化疗最常见的毒副作用之一。肿瘤后期的营养不了和恶病质，除了肿瘤的恶性消耗外，也与胃肠道黏膜损伤导致不能正常吸收营养密切相关。因此，修复胃肠道黏膜对于“补”非常关键。

➁在修复胃肠道黏膜的基础上，还需要对肠道消化和吸收的营养成分在肝脏进行代谢，促进其充分应用。也就是说，补品还应改善肝脏功能，促进能量物质代谢。

➂针对肿瘤放化疗导致的骨髓抑制，补品中还应具备修复造血免疫系统、提高机体免疫力的成分。

➃肿瘤患者在治疗中，经常会因胃肠黏膜损伤、负面和不良情绪等影响，饮食不振，加重消瘦或消耗过程。因此，与减肥时控制饮食食欲相反，“补品”中应含有提高饮食中枢兴奋性、增加食欲的有效成分。

➄当然还有最重要的一条，就是尽量减少肿瘤对补充营养成分的吸收和利用。我们可以最大程度控制肿瘤组织对补充能量或营养的利用了。如肿瘤嗜好某种或某些营养成分，我们就少补或不补充，肿瘤不喜欢某些营养成分，我们就对补充。有些分子或蛋白质在肿瘤组织和正常组织的血管表皮表达存在显著差异，目前针对这些分子已经研发了专门控制肿瘤血管生长的治疗药物，如生物药物恩度、Avastin和VEGF-Trap等。在肿瘤“补”的治疗中，可以考虑使用这一类药物，在肿瘤血管生长、饿死肿瘤的同时，大力修复机体的功能。

间充质干细胞具备上诉“补品”的基本需求，如修复胃肠道黏膜、改善肝功能、促进造血重建等，因此，是肿瘤“补”的治疗中最佳的“补品”之一。事实上，间充质干细胞用于肿瘤的放、化疗辅助治疗是完全可行的。

首先，间充质干细胞已经在临床上用于肿瘤放、化疗辅助治疗，如造血干细胞移植治疗造血系统恶性肿瘤的过程中，间充质干细胞被用于对抗严重的移植物抗宿主病。并且作为细胞药品，已经被新西兰、加拿大等国家批准上市。

其次，对于大部分肿瘤患者来说，放、化疗治疗常常在肿瘤的手术切除之后进行，已经没有明确的肿瘤组织存在，因此，也不用担心输注的间充质干细胞被肿瘤募集和利用。

再次，作为肿瘤放、化疗的辅助治疗手段，具有很高的安全性。放疗或化疗针对的都是快速增殖的细胞，“枪打出头鸟”，即使因为间充质干细胞的使用促进了残留肿瘤细胞的增殖或生长，也很快被放疗或化疗药物杀死。

最后，手术和放、化疗会导致机体正常组织的损伤或破坏，存在修复的基础。间充质干细胞最为倚重通用性的干细胞，可以对几乎所有组织、各种因素导致的损伤的修复提供支持和帮助，手术或放、化疗导致的损伤也不例外。

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在上述分析的基础上，研究人员进行了间充质干细胞辅助肿瘤化疗治疗的临床前动物实验研究。在第0天时给小鼠接种Lewis肺癌，然后在第2-4天、8-10天和14-16天用化疗药多柔比星（ADM）进行3次治疗，期间的第5-11天河第17天静脉输注间充质干细胞（MSC）进行辅助治疗。在第19天处死小鼠，观察肿瘤的生长和转移情况，并分析间充质干细胞对ADM导致正常组织损伤的修复作用。结果发现，间充质干细胞输注并没有促进肿瘤的生长，也不影响ADM对肺癌的治疗作用。相反，明显抑制了接种肺癌的肺转移。表现在肺脏肿瘤的转移瘤数量明显减少。因肿瘤为实体组织，重量大于空泡样的肺组织，治疗组动物肺脏的重量也明显要轻。 

间充质干细胞“补”的功能也得到了明显体现，包括：ADM导致的肠黏膜损伤被有效修复，动物的体重明显增加；治疗引起的骨髓移植也明显缓解，白细胞、血小板数量治疗后显著上升；ADM导致心脏毒性有了明显改。

通常情况下，提到“补”，一般是针对机体正常组织的，对于肿瘤来说，则提倡“饿”。而任何事物都存在两个方面，我们也不能一味地去“饿”肿瘤，除非能完全控制其能量供应，否则不可能通过“饿”解决肿瘤的问题。

事实也证明如此。如果换一种角度，可能就会提出抗肿瘤的新策略。肿瘤为什么要转移？其生命力为什么那么顽强？这可以从能量供应（能源）的角度去理解。肿瘤生长迅速，局部往往会形成一个相对缺氧和缺营养的状态。这种状态反过来会增加肿瘤的危机“意识”，增强其生命力和去远端获得能量的能力，从而形成一个“快速生长——缺氧和营养缺乏——加速生长转移”的恶性循环。

这就是说，长期的营养缺乏状态造就了肿瘤的顽强生命力和侵袭与转移能力。控制肿瘤血管生长，早期可能达到抑制肿瘤增殖和生长的预期疗效，但长时间的控制可能最终加剧肿瘤的生长和转移。如果我们给肿瘤提供过量的营养，有可能造成其惰性“性格”，安于现状，增殖放缓，最终达到“撑死”肿瘤或驯化肿瘤的目的。就像营养过量导致人体肥胖、运动减少，最终导致各种代谢病一样。

细胞海洋