在过去3年中，国内外已有8种药物获批用于治疗晚期肝细胞癌，包括仑伐替尼、A+T组合一线治疗以及O药、K药、卡瑞利珠单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗，以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗。伴随着阿帕替尼、多纳非尼占据今年ASCO上全球肝癌3篇口头报告的2席之地，以及日前“双达组合”重磅公布与“A+T”相当的疗效数据，获批上市大概率也是时间问题。
选择多了，问题也就随之而来：以患者为中心的生存获益是否得到切实改善？如何优化药物序贯策略？哪种一线、二线药物效果最佳？本文结合相关文献，作一抛砖引玉，欢迎各位读者在文末留言区补充评论。
秦叔逵教授曾公开表示，自CheckMate-040里程碑结果公布开始，短短3年多的时间，若干项大型新药临床研究相继获得成功，晚期肝癌药物治疗的进展超过了过去30年的总和，进步非常巨大。从2017年、2019年原发性肝癌诊疗规范到2020年CSCO肝癌指南系统治疗策略选择的“巨变”，便可窥见一斑。2019年《规范》中明确推荐的系统治疗仅一线索拉非尼、仑伐替尼、FOLFOX4和二线瑞戈非尼：
仅隔一年，2020年CSCO肝癌指南系统治疗选择就大大丰富：
靶向VEGF的酪氨酸激酶（TKI）（如仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼）以及靶向VEGFR2的单克隆抗体雷莫芦单抗（用于高甲胎蛋白肝癌）是一种相对成功的策略，基于在随机临床试验中显示生存期适度改善的研究，这些药物相继批准用于HCC的一线或二线治疗。今年ASCO公布的阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究证实，与安慰剂相比，显著延长mOS（8.7个月 vs. 6.8个月），被2020版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》推荐为二线的I级推荐。另一项入选ASCO口头报告的Ⅱ/Ⅲ期注册临床试验ZGDH3研究显示，国产多靶点TKI多纳非尼一线治疗优效于索拉非尼组（mOS：12.1 个月 vs. 10.3个月，HR=0.831），也有望成为一线治疗的优选药物。2020年3月，申办方已经向NMPA提出上市申请，并且列为优先审评与审批。免疫检查点抑制剂方面，基于CheckMate-040和KEYNOTE-224研究，纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药）单药分别于2017年9月和2018年11月获FDA有条件批准用作晚期肝癌的二线治疗。基于CheckMate-040双免治疗队列的II期结果，2020年3月，FDA加速批准了纳武利尤单抗+伊匹木单抗的二线治疗适应症。同月，国产PD-1卡瑞利珠单抗也基于一项II期研究结果在国内有条件批准用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。今年晚期肝癌一线治疗也迎来重磅突破，VEGF 和PD-L1双重阻断（IMbrave150研究）的研究结果提示联合疗法对HCC安全有效，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）于10月29日获NMPA批准用于肝癌的一线治疗（mOS：未成熟 vs. 11.4个月，HR = 0.44）。刚刚落幕的ESMO-Asia会议上，类似组合机制的ORIENT-32 研究也达到了主要研究终点（mOS：未成熟 vs. 10.4个月，HR = 0.569），信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物（双达组合）有望进一步改写国内晚期肝癌的一线标准治疗格局。IMbrave150和ORIENT-32关键数据的间接对比“A+T”组合是自索拉非尼获批肝癌一线十余年来第一个疗效超越索拉非尼的方案，具有里程碑式意义。然而，这一标准疗法的有效率也仅为30%，意味着三分之二的患者无法从中获益。一项1b期临床试验发现，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌的客观缓解率（ORR）可达46.3%，开展之中的III期LEAP-002研究备受期待。更多的PD-1/PD-L1抗体联合多靶点TKI靶向治疗的III期临床试验正在进行中。来源：肝癌综合治疗电子杂志（其中IMbrave150和ORIENT-32已公布）
毫无疑问，晚期肝癌系统治疗将迎来靶向治疗、免疫检查点抑制剂和各种药物联合治疗共存的黄金时代。然而，在欢欣鼓舞的同时，也有国外学者对于上述药物的批准和临床获益程度，提出若干批判性的意见。
首先，仑伐替尼的获批是基于III期REFLECT研究中与索拉非尼相比在OS方面的非劣效性（13.6 vs 12.3个月；HR=0.92；95%CI，0.79-1.06）。值得注意的是，该试验非劣效性界值的上限为HR 1.08，且37%的患者经历了幅度不等的剂量降低。而在剂量降低常见且大小不等的情况下，很难得出关于药物有效性的确切结论。其次，大多数二线药物是基于单臂研究的替代终点获得加速批准上市。然而，尚没有替代验证研究支持客观缓解率（ORR）为晚期肝细胞癌总生存期（OS）的合适替代指标。此外，O药和K药的III期确证性试验CheckMate-459和KEYNOTE-224均未达到预设的终点。使用未经验证的替代终点，以及上市后研究的阴性结果，表面这些药物的批准可能不会改善以患者为中心的结局。第三，通常加速审批是基于“未满足的医疗需求”这一事实。可以说，在瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗获批之前，它们作为HCC二线药物的使用是未满足的需求。然而，FDA在这3个常规审批之前和之后都采用了加速审批途径。第四，瑞戈非尼的获批引起了人们对于边际临床获益和药物毒性的担忧。更重要的是，瑞戈非尼和索拉非尼的结构相似性——单氟分子的差异——增加了药物是否真正带来任何益处的疑惑。特别是，瑞戈非尼是否针对索拉非尼开展过头对头研究？值得注意的是，由于索拉非尼持续的抗肿瘤作用，专家们曾提倡可耐受一线药物治疗的患者，在疾病进展后继续使用索拉非尼。第五，二线治疗方面，大多数使用OS作为主要研究终点的随机对照试验的安慰剂对照组较弱。这恰恰回避了临床试验旨在回答的临床问题：哪种二线药物最好，或者在能够耐受二线治疗的选定患者中，是否继续使用索拉非尼更好？前文提到，晚期肝癌系统治疗一线和二线方案之间，大部分缺乏头对头的直接比较研究。10月22日，JAMA Oncology杂志在线发表了一篇系统评价和网络荟萃《Systemic Therapy and Sequencing Options in Advanced Hepatocellular Carcinoma》，通过分析间接比较了进展性肝细胞癌系统治疗的一线和二线方案，遥相回应了这一问题。该研究共纳入14项III期确证性临床试验，其中8篇聚焦一线治疗，共计6290例晚期肝癌患者；6篇聚焦二线治疗，共计2653例晚期肝癌患者，通过网络荟萃分析进行生存数据对比。注：从左到右读取比较结果。用于间接比较的HR在列定义和行定义治疗交叉的共同单元格中。如AteBev（A+T）对比索拉非尼一线治疗的HR为0.58。结果显示，在所有一线治疗中，“T+A”的OS获益最大，优于仑伐替尼（HR, 0.63）、纳武利尤单抗 （HR, 0.68）和索拉非尼（HR, 0.58）。仑伐替尼（HR, 0.66）和“T+A”（HR, 0.59）在PFS获益上均优于索拉非尼。二线治疗方面，所有试验组药物均显示出PFS获益，但最终转化为OS获益的仅有瑞戈非尼（HR, 0.62）和卡博替尼（HR, 0.76）。在上述分析基础上，综合考虑证据级别、获益成本和药物机制，研究者给出了如下图所示的晚期肝细胞癌治疗路径建议：晚期进展性肝癌患者，一线治疗首选“T+A”；当存在免疫治疗禁忌（如自身免疫疾病或器官移植患者）时，可选择索拉非尼或仑伐替尼。二线系统治疗药物选择包括瑞戈非尼、卡博替尼、纳武利尤单抗 ±伊匹单抗以及帕博利珠单抗，当AFP≥400 ng/ml时，除上述二线治疗方案外，还可选择雷莫芦单抗进行治疗。当然，上述推荐路径仅限于国外获批的药物，随着我国自主研发靶向和免疫药物（如多纳非尼、阿帕替尼、双达组合、双艾组合）的陆续研究公布、审批上市和纳入医保，相信中国晚期肝癌患者未来的治疗模式还会继续发生巨大的转变，让我们拭目以待！1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南. 2020版.2. Desai A, Prasad V. Drug Approvals in Hepatocellular Carcinoma-Filling the Nonexistent Gap? JAMA Oncol. 2020 Nov 5.3. Sonbol MB, et al. Systemic Therapy and Sequencing Options in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Oct 22:e204930.
