Cell metabolism | 【铁死亡治癌】比利时科学家证明过量不饱和脂肪酸可以有效“撑死”癌...
导读
背景：
代谢重编程是癌细胞的一个标志，它促进产生足够的能量和生物量，用于癌细胞的存活、增殖和转移。当前的治疗方式旨在通过抑制代谢途径或限制选择的膳食营养素来“饿死”癌细胞的必需营养素。相反，癌细胞对特定营养素的需求增加代表了一种被低估的治疗脆弱性，可以通过引入具有有害作用的代谢物来靶向治疗。
铁死亡是一种与过度脂质过氧化相关的坏死的调节形式，是一种新的癌症治疗策略，在各种临床前模型中显示出疗效。饮食如何影响铁死亡在很大程度上仍未得到探索。在本期细胞代谢中，Dierge 等人通过补充外源性多不饱和脂肪酸 (PUFA) 来诱导铁死亡和减缓肿瘤生长，从而利用酸性肿瘤微环境中癌细胞对脂肪酸的摄取增加。
酸性肿瘤微环境促进 CD36 介导的外源性脂肪酸摄取到癌细胞中。采用脂质组学分析，Dierge 等人发现吸收的 PUFA 被引导到膜磷脂和中性脂质中，这些脂质储存在脂滴 (LD) 中（下图）。含 PUFA 的脂质在酸性条件下的积累导致显着的生长抑制和细胞死亡，其方式与补充的脂肪酸中双键的数量成正比。PUFA 异常容易发生自由基介导的过氧化反应，而铁死亡通常需要将 PUFA 掺入膜磷脂中。事实上，观察到的细胞死亡伴随着脂质过氧化水平的增加，并且可以通过阻止 PUFA 摄取或添加自由基捕获剂来阻止。此外，与 PUFA 和已知的铁死亡诱导剂共同治疗导致酸性癌细胞的细胞毒性增加，而没有细胞凋亡的证据。总之，这些数据强烈表明铁死亡是酸化癌细胞中 PUFA 介导的细胞死亡的主要驱动因素。有趣的是，酸性癌细胞表现出两种抗铁死亡蛋白，谷胱甘肽过氧化物酶 GPX4 和胱氨酸/谷氨酸转运蛋白亚基 SLC7A11 的水平增加，表明酸中毒足以诱导保护性抗铁死亡反应。潜在压力信号的分子细节仍然未知。一种可能性是，这种抗铁死亡反应是由转录调节因子 Nrf2 介导的，最近发现它可以抑制球体内部细胞的铁死亡。
图下表明在酸性肿瘤微环境中靶向 PUFA 通道以触发铁死亡。癌细胞在酸性肿瘤微环境中表现出增加的脂肪酸摄取。补充的 PUFA 被引导到中性脂质和膜磷脂中，增加脂质过氧化和通过铁死亡的倾向。通过抑制 DGAT 和阻断 PUFA 通道进入中性脂质，可以促进 PUFA 流入膜磷脂，并进一步提高对铁死亡的敏感性。图中DGATi为DGAT 抑制剂。
小结： 脂质代谢在酸性肿瘤微环境中发生改变。在这里，Dierge等人表明：多不饱和脂肪酸的补充，连同脂滴生物发生的伴随抑制，诱导酸性癌细胞中的铁死亡。这些发现突出了利用癌症对外源性脂质的依赖性作为治疗弱点的潜力。。
论文ID
原名：Peroxidation of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in the acidic tumor environment leads to ferroptosis-mediated anticancer effects
译名：酸性肿瘤环境中 n-3 和 n-6 多不饱和脂肪酸的过氧化导致铁死亡介导的抗癌作用。
期刊：Cell metabolism.
IF: 21.567
发表时间：2021.08.03
发表单位：比利时实验和临床研究所
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.05.016
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正文：
虽然 LD 的典型作用是提供一个可快速获取的能量脂质储存库，但一个不太受欢迎的功能是通过隔离有害的脂质种类来防止脂毒性。PUFAs 优先引导到储存在 LDs 中的中性脂质表明一种可靶向的保护性细胞反应，可以缓冲酸性癌细胞中过量的 PUFAs。二酰基甘油酰基转移酶（DGAT1 和 DGAT2）的小分子抑制剂介导了三酰基甘油合成的最后一步，减少了 PUFA 进入中性脂质的通量，并同时减少了酸性癌细胞中的 LD 生物发生。 LD 形成的抑制使外源性 PUFA 从中性脂质掺入转移到磷脂中，增加了脂质过氧化和细胞死亡的可能性（下图）。重要的是，观察到的细胞死亡是补充有 PUFA 的酸性细胞所特有的，并且可以通过自由基捕获抗氧化剂来逆转。这些数据表明，LDs 缓冲过量的 PUFAs，从而抑制酸性癌细胞中的铁死亡。
作者接下来通过给小鼠喂食富含 PUFA 的鱼油补充饮食来检查饮食 PUFA 的治疗益处。与对照组和富含单不饱和脂肪酸 (MUFA) 的橄榄油饮食相比，鱼油饮食增加了血清、肝脏等组织和肿瘤异种移植物中含有 PUFA 的脂质的含量。此外，富含 PUFA 的饮食导致肿瘤生长显着减少，这种抗癌作用与肿瘤中脂质过氧化产物的积累有关，并通过与 DGAT1 抑制剂的共同治疗得到促进。富含 PUFA 的饮食也使肿瘤对诱导铁死亡的药物敏感，并且它们对肿瘤生长的抑制作用被自由基捕获抗氧化剂 ferrostatin-1 逆转。值得注意的是，富含 PUFA 的饮食可减少肥胖并减少含 MUFA 的脂质。鉴于肥胖与癌症进展的联系以及 MUFA 抑制铁死亡的能力，脂质代谢的这些改变也可能有助于富含 PUFA 的饮食的抗癌作用。
综上所述，Dierge 等人的结果强调膳食补充剂的令人兴奋的治疗潜力，可以利用癌细胞中脂质代谢的重新布线，并在酸性肿瘤微环境中诱导细胞毒性。最近的研究支持了膳食 PUFA 可用作癌症治疗佐剂的概念，该研究表明 PUFA α-桐酸和二高伽马-亚麻酸使癌细胞对铁死亡敏感。但是，仍然存在几个关键问题。LDs 在调节氧化脂质损伤和铁死亡中的作用是什么？虽然LDs可以清楚地缓冲有毒脂质，但LDs的保护作用是否是简单地隔离PUFA并阻止其掺入磷脂的结果，LDs中的PUFA是否清除自由基并将它们从膜磷脂转移，或者PUFA是否储存，仍有待确定LDs 的核心本质上不太容易受到氧化损伤。值得注意的是，虽然含 PUFA 的 TAGs 可以被氧化，但使用人工 LDs 的体外研究表明，甾醇酯的存在抑制了 PUFA-TAG 氧化，表明 LDs 的组成可能是其作为保护区室能力的重要决定因素对于脂质。此外，除了 DGAT 之外，还有哪些其他代谢酶和途径可以靶向调节 PUFA 通道、脂质组成和铁死亡敏感性？靶向脂质代谢酶有助于将 MUFA 和 PUFA 掺入磷脂（例如 ACSL3 和 ACSL4）或从磷脂（例如 iPLA2β）中去除 PUFA 可以与富含 PUFA 的饮食方案和铁死亡诱导治疗协同作用。由于癌细胞的代谢灵活性，脂质代谢网络中多种酶的协调靶向可能是有效触发癌细胞铁死亡的必要条件。最后，这项研究广泛表明饮食在控制铁死亡诱导的癌症治疗中的重要性，强调考虑其他饮食成分（例如硒和维生素 E）的影响的重要性，并强调需要额外的研究来剖析铁死亡的分子细节。改变癌症代谢程序以识别新的治疗弱点。
总结：
肿瘤酸中毒通过刺激癌细胞中的脂肪酸 (FA) 代谢促进疾病进展。本文并没有阻止酸性癌细胞对 FA 的使用，而是检查了特定 FA 的过量摄取是否会导致抗肿瘤作用。作者发现，在环境酸中毒条件下，n-3 和 n-6 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 选择性地诱导癌细胞中的铁死亡。在超过甘油三酯储存到脂滴中的缓冲能力后，n-3 和 n-6 PUFA 过氧化导致细胞毒性作用与双键数量成正比，在二酰基甘油酰基转移酶抑制剂 (DGATi) 存在下更是如此。最后，与富含单不饱和脂肪酸的饮食相比，富含 n-3 长链 PUFA 的饮食显着延迟了小鼠肿瘤的生长，这种效果通过施用 DGATi 或铁死亡诱导剂进一步增强。这些数据指出膳食 PUFA 作为一种选择性辅助抗肿瘤方式，可以有效地补充药理学方法。