专家论坛｜董育玮：肝肾综合征发生的危险因素、诊断和最新分型
肝肾综合征（HRS）的诊断标准最初形成于1996年，并于2007年修订。肝硬化失代偿期出现的进行性少尿、无尿、氮质血症、稀释性低血钠和低尿钠，且肾脏病理提示无明显器质性改变是HRS的主要表现。传统认为导致HRS的发病机制为内脏动脉扩张，由于内脏/系统动脉扩张及心输血量下降导致有效循环血量下降继而诱发了HRS的发生。根据疾病发病速度，可以分为Ⅰ型（急进型）和Ⅱ型（缓慢型）。Ⅰ型HRS通常在数天到2周内出现肾功能恶化，而Ⅱ型HRS则是在数月内逐渐出现肾功能的恶化。近年来随着研究的不断深入，发现胆汁酸盐对肾小管的直接毒性、炎症反应和氧化应激共同参与了HRS的进展，故而对于HRS的定义、诊断标准和分型方面都有了一定程度的更新。目前认为，失代偿期肝硬化最常见的肾功能不全的类型是急性肾损伤（AKI），而HRS是AKI的一种特殊类型。符合AKI的HRS称之为HRS-AKI，相当于既往的HRS-Ⅰ型。对于不符合AKI诊断标准的HRS将其命名为HRS-NAKI，相当于既往的HRS-Ⅱ型。在HRS-NAKI中，若估算肾小球滤过率（eGFR）下降小于90天，称之为HRS-AKD；超过90天，称之为HRS-CKD［1］。本文将针对HRS的危险因素及其诊断标准、分型作一论述。
1HRS发生的危险因素
HRS是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症，1年发生HRS的累积概率为18%，5年以后增加到39%［2-3］。当患者出现严重的水钠潴留、稀释性低血钠、低尿钠以及大量腹水，并伴随动脉血压降低、血浆肾素活性和去甲肾上腺素水平升高，研究显示此类患者更容易出现HRS。
诱发 HRS的危险因素包括细菌感染（尤其是自发性细菌性腹膜炎）、消化道出血、手术、未扩容的情况下大量放腹水［4］以及高胆红素血症。研究［5］显示，HRS的最常见触发因素是感染、消化道出血和大量放腹水后未输注人血白蛋白扩容。感染是HRS发生的一大独立危险因素，因感染而诱发的内毒素和炎症介质大量释放，将导致肾血管强烈收缩、有效循环血量显著减少［6］。门静脉压力的升高使得肝硬化、肝衰竭的患者均存在不同程度的胃肠道黏膜淤血、食管胃底静脉曲张的情况，加之这部分患者凝血因子合成减少，凝血功能极差，消化道出血的风险就著增加。因此，如发生消化道出血，外周有效循环血量进一步减少，肾脏血管代偿性收缩，肾脏皮质的灌流将会明显减少，HRS将随之产生。文献［7-9］报道，感染引起的血容量减少、重型酒精性肝炎以及胃肠道出血均可触发 Ⅰ型HRS。大量腹腔穿刺放腹水术后，如果不同静脉使用蛋白滴注扩容，可能会导致约15％的患者发生HRS。此外，大量腹水也会因压迫肾脏血管，致使肾脏血管阻力增高，继而造成肾损伤。因此，因腹水而诱发HRS的概率与腹水的量是呈正比的。
此外，有研究［10］显示，凝血酶原活动度（PTA）、利尿剂的使用以及是否扩容治疗也是发生 HRS的危险因素。由于PTA可以反映肝脏的合成功能，并可预测肝细胞的坏死程度，PTA的升高往往提示病预后不良，其对于HRS的发生也具有重要的预测价值。此外，不恰当的利尿剂使用或忽略扩容治疗，继而并发电解质紊乱，随之出现有效循环血量减少也是加重肾损伤的重要因素。体质量下降程度是判断利尿效果的有效手段：根据是否存在下肢水肿，通常以0.8~1.0 kg/d的体质量下降速率是比较稳妥的（若无下肢水肿，则体质量减轻的速率也随之减半）。
HRS的发生提示肝硬化失代偿期患者预后差、病死率高。反之，肝功能的进行性下降也是HRS发生的危险因素。Child-Pugh评分和MELD评分是国内外用来评估肝损伤程度和预后的常用评分量表，有研究［11］显示,其同样也可预测HRS的发生，评分越高，HRS发生的概率越大。在乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（ACLF）患者中，多因素 logistic 回归分析显示，MELD 评分、上消化道出血和中性粒细胞比率是ACLF患者发生 HRS 的独立影响因素。分类树模型法提示，ACLF 患者发生 HRS 的高风险因素依次为：同时存在肝性脑病和上消化道出血，虽然无肝性脑病但MELD评分高于33.42，以及无上消化道出血但有肝性脑病的患者［12］。
2HRS的诊断及分型
2.1 HRS的诊断标准
1996年国际腹水俱乐部(IAC)最先制订了HRS的诊断标准，在相当长的一段时间内得到了国际社会的公认［13］。Ⅰ型HRS的诊断标准：2周内血清肌酐（SCr）上升超过基线水平2倍或＞226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或者GFR下降50%以上至＜20 ml/min。Ⅱ型HRS的诊断标准：SCr在数周内缓慢上升至133~226 μmol/L (1.5~2.5 mg/dl)。符合上述标准且排除肾脏器质性病变（停用利尿剂至少2天且用白蛋白扩容后SCr无改善，排除休克、使用肾毒性药物和/或肾脏超声影像学异常等）后做出的诊断。该标准存在一些不足：（1）未充分考虑患者基线SCr水平及SCr动态变化情况，不易鉴别AKI或CKD；（2）诊断标准中要求SCr＞133 μmol/L(1.5 mg/dl)，此时很多患者GFR已经明显降低，容易耽误治疗时机；而且肝硬化患者合并肾功能不全并不仅有HRS一种类型，还包括了AKI的其他类型以及AKD、CKD等。基于以上原因，2007 年IAC完善了HRS的诊断标准：(1) 肝硬化合并腹水；(2)血肌酐＞133 μmol/L(1.5 mg/dl)；(3)停用利尿剂或白蛋白扩容治疗2天后血肌酐无持续性改善(未降至≤133 μmol/L)，白蛋白推荐治疗剂量 1 g·kg-1·d-1，最大量为 100 g/d；(4)排除休克；(5)目前或近期无肾毒性药物应用史；(6) 排除肾实质性疾病,如尿蛋白＞500 mg/d、尿红细胞＞50个/高倍视野和/或超声下肾实质病变［14］。2015年ICA在HRS诊断标准中引入了AKI的概念。AKI的概念是于2002年由急性疾病质量倡议（ADQI）率先提出，其代替了既往的急性肾衰竭，并制订了相应的诊断标准。而HRS-AKI这一类型大致相当于既往的Ⅰ型HRS。调整后的HRS-AKI诊断标准是：存在肝硬化合并腹水；符合ICA关于AKI的诊断；连续2天停用利尿剂并使用白蛋白（1 g·kg-1·d-1)扩容治疗无效；无休克；目前或最近没有使用肾毒性药物（非甾体类抗炎药、氨基糖苷类、碘化造影剂等）；无肾实质疾病证据［无蛋白尿（500 mg/d），无显微镜下血尿（＞50个/高倍视野），肾脏超声无异常］。除了HRS-AKI之外，如果在AKD、CKD等基础上符合HRS的标准，则诊断为HRS-NAKI。该类型大致相当于既往的Ⅱ型HRS。HRS-NAKI实际上包括了两种情况：HRS-AKD和HRS-CKD［１５］。与2007年ICA制订的HRS标准相比较，2015年ICA的HRS诊断标准中删除了旧版中的Ⅰ型、Ⅱ型子分类，以及2周诊断Ⅰ型HRS的时间限制。同时也去除了作为诊断HRS基础的SCr浓度为2.5 mg/dl的极限阈值。我国在2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》［16］中提出了HRS的诊断标准：在肝硬化合并腹水的基础上，无休克表现；SCr升高大于基线水平50%以上或＞1.5 mg/dl；至少停用2天利尿剂（如果使用利尿剂）并且使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1，直至最大每天100 g/d扩容后肾功能无持续性改善（SCr＜133 μmol/L）；近期无肾毒性药物使用史（非甾体类抗炎药、氨基糖甙类抗菌药物、造影剂等）；无肾实质疾病。与ICA的诊断标准相比，我国诊断标准对于SCr水平的要求略有不同。
2.2 HRS的分型
肾功能不全是HRS的表现形式，肝性（酒精、药物或者肝炎复发）和/或肝外（细菌感染/细菌移位）因素均可成为HRS的诱发因素。根据肾功能异常发生的急性（＜7天）、亚急性(7~90天)或慢性（＞90天），HRS分别定义为AKI、AKD或CKD。在新的诊断标准中肝硬化腹水、ALF和ACLF均包括在内；Scr＞1.5 mg/dl的固定临界值被祛除；导尿患者的尿量被纳入标准。这样HRS可分为 HRS-AKI(即Ⅰ型HRS)和HRS-NAKI(即Ⅱ型HRS)（表1）。
2.2.1 HRS-AKI（HRS I型）
参考国际改善肾脏病预后组织的诊断标准，48 h内SCr升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或7天内SCr 升高≥1.5倍基线值；或尿量＜0.5 ml·kg-1·h-1)超过6 h。SCr的基线值以3个月内最近1次数值为参考，若无法取得该数值，则以入院时的SCr为基线值。AKI一旦确诊就需要立即进入分期。1期：SCr升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或SCr升高≥1.5~2.0倍基线值。2期：SCr升高2~3倍基线值。3期：SCr升高＞3.0倍基线值；或SCr≥4.0 mg/dl(353.6 μmol/L) 并且急性升高≥ 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或开始肾脏替代治疗。
AKI的诊断和分期明确后，需进行AKI的分型及其鉴别。AKI的类型包括：肾前性、肾性［急性肾小管坏死（ATN）、急性间质性肾炎、急性肾小球和肾血管病］及肾后性（急性梗阻性肾病）。经扩容可纠正的肾损伤大多为肾前性AKI，鉴别的难点主要在于HRS-AKI和ATN-AKI之间。尿液中IL-18、肾损伤分子-1、肝型脂肪酸结合蛋白、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）等肾小管损伤标记蛋白的升高可作为预测和判断肾脏结构损伤的分子标志物［17-18］。有研究［19］结果表明，尿液NGAL＞220 g/g Cr是ATN-AKI的良好预测指标，HRS-AKI及肾前性AKI中NGAL是低于220 g/g Cr的。但由于ATN的诊断往往缺乏组织学依据，因此NGAL目前尚无法用于肾前性HRS及肾前性AKI的鉴别。肾前性AKI的鉴别往往可通过滤过钠排泄分数进行，但HRS-AKI患者的滤过钠排泄分数往往也会随之下降，因此限制了滤过钠排泄分数的使用，但其极低值（＜0.2%）对HRS和ATN的鉴别具有良好效力［20］。
2.2.2 HRS-NAKI(HRS-Ⅱ型)
欧洲肝病学会在2018年建议将Ⅱ型HRS更名为HRS-NAKI［21］。
2.2.2.1 HRS-AKD
肾损伤尚未达到AKI的诊断标准，或在无结构损伤的情况下eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2，持续时间少于90天。ADQI认为AKI和AKD是同一疾病的两个不同阶段，发病超过7天的AKI，若疾病未恢复，则可进展至AKD［22］。但由于HRS-AKI或许会使用缩血管药物治疗，疗程可延长至7天，最长可延长至14天，因此该诊断标准不适用于HRS的患者。其次，SCr未下降至基线值的HRS-AKI和Ⅱ型HRS病程并不相同［23］。
2.2.2.2 HRS-CKD
无结构性损伤的情况下，HRS患者eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2持续大于90天。但由于其定义包含eGFR，eGFR的下降往往早于SCr，因此HRS-NAKI的定义可能不能够精确。但该标准可以方便诊断发生在HRS-AKD或HRS-CKD基础上的HRS-AKI；此外，也方便临床医生诊断同时并发结构损伤的CKD合并HRS-AKI［24］。值得注意的是，随着合并有糖尿病、高血压等代谢综合征的非酒精性脂肪性肝病发病率的升高，而这些疾病或可引起肾脏结构发生损伤。因此，这一新的定义和分型尚需后续前瞻性研究进一步论证［23］。
3总结
综上所述，MELD评分、上消化道出血和中性粒细胞比率是HRS发生的独立危险因素。在新的HRS定义中增加了对SCr基线水平和动态变化的考量，更容易早期发现HRS发生的可能，使临床医生及时给予干预，改变疾病预后。同时，使用HRS新的分型方法也增加了临床医生对疾病进展阶段更加精确的理解，从而达到精准治疗。
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本文编辑：王莹
公众号编辑：邢翔宇