「ITC2020」甲状腺自身免疫与妊娠结局
引 言
甲状腺自身免疫（thyroid autoimmunity，TAI）定义为甲状腺自身抗体阳性的状态。在辅助生殖或自然妊娠的孕妇中，TAI与不良妊娠结局（尤其是流产）的相关性是近年来的热点研究领域。在第16届国际甲状腺大会上，来自北京大学第三医院内分泌科的王海宁教授结合自身的研究和最新进展，为大家带来“甲状腺自身免疫与妊娠结局”的报告，其报告围绕TAI与女性生育与妊娠结局的相关性、LT4治疗是否改善TAI女性妊娠结局以及对现有指南推荐的一些思考三个方面进行介绍。
有关TAI与不良妊娠结局的研究始于1990年Stagnaro-Green教授发表在JAMA上的队列研究，该研究发现TAI女性流产风险增加一倍（17% vs 8.4%）。此后，大量研究显示一致的结果，在自然妊娠和不孕症女性中TAI女性不良妊娠结局风险均明显增加，流产、早产风险增加，活产率降低。
多年来，科学家一直在探索导致TAI女性不良妊娠结局风险增加的可能机制，但是尚未有明确的结论，目前较为广泛接受的假说包括免疫异常和甲状腺储备功能不足两方面：
1.从抗体与自身免疫的角度来说：在TAI女性的卵泡液中可检测到甲状腺抗体，并且卵巢的颗粒细胞上存在TPO表达，TPOAb可能影响卵子的发育。并可能通过抗体损伤影响受精与胚胎形成，此外抗体可通过胎盘，对胎盘或胎儿产生直接的不良影响，直接的证据仍然不多。
2. 甲状腺储备功能不足；众所周知，TAI女性甲状腺储备功能受损，妊娠期是一个生理性甲亢状态，对于储备功能受损的TAI女性，存在巨大挑战，尤其是试管婴儿，需要超促排卵，机体对甲状腺素的需求的快速增加更加凸显TAI女性甲状腺储备功能缺陷的影响。基于上述的假说，目前比较广为接受的是优甲乐补充治疗，弥补TAI女性甲状腺储备功能不足的缺陷。
2017年ATA妊娠期甲状腺疾病诊治指南颁布时，TAI女性应用LT4干预对妊娠结局影响的研究仅有3个RCT研究，研究的样本量小，且不同研究纳入的女性甲状腺功能状态、年龄等基线特点存在较大异质性，证据质量差。2017年，北京大学第三医院洪天配研究团队的POSTAL研究发表在JAMA杂志，该研究在合并不孕症的TAI女性中，评价LT4治疗是否改善妊娠结局。研究采用RCT的研究设计和方法，从30000多例不孕症妇女中进行筛选，并最终入组600例TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕症妇女，随机分为干预组（给予左旋甲状腺素）和对照组（不给予左旋甲状腺素），每组各300例。两组患者均采用标准的IVF-ET操作流程，并按照相同的随访方案进行现场随访和电话随访，以监测并记录随机分组的依从性和妊娠结局。动态监测孕期甲状腺功能的变化，以指导左旋甲状腺素的剂量调整。POSTAL研究结果表明，左旋甲状腺素治疗并不能减少TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕症妇女的IVF-ET妊娠结局，流产率、临床宫内妊娠率及活产率在两组间均未见显著差异。该研究发表时为当时该领域样本量最大的RCT研究，欧洲甲状腺学会的Kris Pop教授和美国Mayo Clinic的Maraka教授都给予高度评价，但是他们也同时指出，由于POSTAL研究排除了反复流产女性，以期降低其它干扰因素对LT4疗效的干扰，排除了流产高危人群，导致研究的流产率低于预设的流产率，研究的效能仍显不足。
2019年，英国的Tablet研究发表于NEJM，Tablet研究目的是评价存在1次或以上流产史的女性中TAI对妊娠结局的影响，但是因为TPOAb阳性率显著低于研究设计的预估水平入组启动6个月后，增加不孕症的TAI女性也纳入其中。研究筛查19956名备孕女性，最终470对纳入研究TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕症妇女，其中约216对为不孕症治疗的女性，260对为流产史女性。结果显示在TPOAb阳性但甲功正常的女性中，与安慰剂组相比，孕前开始的LT4治疗不仅没能提高活产率，也未改变流产、临床妊娠、早产等临床结局。在年龄、流产史次数、不孕症治疗与否、基线TSH >2.5 mIU/L与否等预设亚组人群中，LT4治疗对一级终点活产率均未见显著影响。上述结果提示，LT4治疗不能改善妊娠结局。Tablet研究是该领域样本量最大的RCT研究，但是该研究也存在一定局限性，包括TPOAb检测没有中心化；研究人群增补了不孕症女性，降低活产率，降低研究的把握度。LT4治疗剂量未按需调整，入选人群和受孕方式不均一，研究人群包括了流产或不孕症，受孕方式包括了自然或辅助生殖，流产率显著高于既往研究，降低了研究结果的普适性。
两项大样本RCT研究未见TAI女性LT4治疗的妊娠获益，晚近，美国Mayo Clinic的Maraka团队的队列研究显示，在TSH 4.1-10.0的孕妇中，LT4治疗可降低流产的风险；然而，在TSH 2.5-4.0的孕妇中，LT4治疗不仅没有降低流产的益处，还可增加早产、妊娠期高血压、子痫前期的风险。
最后，回顾一下2017ATA指南中关于TAI妇女的推荐：
尽管指南中对TSH大于2.5的TAI女性，孕期推荐LT4干预，但是相关的证据级别均低。因此，2017的指南最后特别指出相关领域需要更多高质量临床证据，POSTAL研究和Tablet研究结果的发表以及美国的队列研究发现LT4治疗的潜在不利影响，填补了一些证据缺陷。这些新的证据涌现必将推动指南的更新，应当指出，各个研究均存在一定的局限性，未来仍需要高质量的队列数据和RCT数据，以优化TAI女性妊娠期管理方案，改善妊娠结局。
专家简介：王海宁
● 北京大学第三医院内分泌科，主任医师
● 北京医学会糖尿病分会常委兼学术秘书
● 中华医学会糖尿病学分会全国委员
● 微血管并发症学组委员
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