文献题目：Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis中文题目：上皮细胞的炎性记忆限制了组织的损伤但可促进胰腺肿瘤的发生
目前，许多研究已经证明，炎症微环境可以通过激活癌细胞的生存和增殖程序来促进肿瘤的生长，但炎症作为一种对损伤的反应，其旨在损伤后重建组织的完整性，但其在肿瘤发生中的作用机制等尚不明确。
本研究发现了体细胞突变在重复损伤过程中保持组织稳态的新的生理作用。同时，在复发性胰腺炎的背景下，癌基因的突变可能代表了胰腺癌发展中一个几乎普遍的事件。这为理解胰腺癌的发病机理提供了新的视角，也为将来预防该疾病提供了重要的理论依据。
导读
目前，许多研究已经证明，炎症微环境可以通过激活癌细胞的生存和增殖程序来促进肿瘤的生长，但炎症作为一种对损伤的反应，其旨在损伤后重建组织的完整性，但其在肿瘤发生中的作用机制等还不清楚。胰腺导管腺癌是一种预后非常差的肿瘤，也是炎症和癌基因共同作用的典型例子。胰腺癌常发生在慢性胰腺炎的背景下，与炎症微环境相关。在胰腺炎的背景下，胰腺细胞对反复炎症发作表现出适应性反应，这种反应最初可以防止组织损伤，但在存在 KRAS 突变的情况下可以促进肿瘤形成。为了更好地理解炎症过程和胰腺肿瘤发生之间的关系，2021 年 9 月 17 日，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究团队在国际顶级期刊 Science 发表了题为 Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis 的文章，通过使用不同的小鼠模型，他们探索了短期炎症事件对急性胰腺损伤的长期影响，以及炎症消退如何与激活的癌基因协作，并在正常上皮细胞中驱动肿瘤进展。
炎症在消退后促进胰腺癌的发展
为了研究炎症对正常胰腺上皮细胞转化的长期影响，研究人员使用 Caerulein（CAE），一种胆囊收缩素的十肽类似物对 KRAS 诱导小鼠进行处理。他们使用为期 2 天的 CAE 给药方案来诱导小鼠的急性炎症，而对照组动物则采用腹腔注射磷酸盐缓冲生理盐水的策略。药物处理后，NF-kB 和 STAT3 这两种关键的炎症转录激活因子在胰腺炎诱导后立即在上皮细胞和基质细胞中表达上调；1 周后其表达趋于正常，表明炎症反应的消失。
在随后的观察中，他们发现 CAE 处理过的小鼠肿瘤外显率明显增高，并且比对照组更早死于疾病。后续不同时间点的磁共振成像以及组织学分析结果均证明了 CAE 处理小鼠早期发病和发生较大肿瘤的现象。
总的来说，这些数据表明，短暂的炎症事件对正常上皮细胞有持久的影响，并且在炎症消退后很长一段时间内，其可与癌基因的激活协作促进肿瘤的发生发展。
短暂的炎症事件诱导持续的基因表达和染色质重编程
为了识别对胰腺肿瘤发生有长期影响的上皮细胞的分子变化，他们在不同时间点对野生型及经 CAE 处理的小鼠进行了单细胞转录组测序分析。通过对数据的降维聚类以及细胞亚群的定义，揭示了炎症时腺泡室中转录组失调的动力学特征。结果发现，腺泡细胞在炎症发生后立即发生了剧烈的转录组变化。
通过对特征基因进行通路富集，他们揭示了 CAE 处理后，与细胞死亡和存活、增殖和细胞转化相关的通路被激活。这些结果支持了这样一个观点：上皮腺泡细胞对组织损伤保持适应性反应，这涉及到多基因表达程序的持续激活。
为了研究炎症的长期转录组反应是否与持久的染色质修饰有关，他们对炎症后胰腺细胞的染色质可及性进行了分析。结果发现，基因启动子和假定的增强子在早期炎症中表现出更高的可及性，在胰腺组织完全恢复后维持或增加了它们的可及性，这一结果证明了短暂性胰腺炎的长期转录组反应伴随着腺泡细胞中持久的染色质修饰。此外，他们还对具有统计学差异的区域进行了 motif 富集分析，发现它们主要定位于同一家族的转录下调基因的启动子中。发生炎症后，这些 TF 家族的一些成员通过腺泡细胞表达，进一步证实了它们在维持炎症持久反应中的假定作用。综上所述，这些数据表明，在正常胰腺上皮细胞从短暂的炎症发作中恢复后，它们获得了持续的转录和表观遗传重编程维持的适应性反应。
炎症事件中 IL-6 介导上皮细胞重编程
为了检测上皮细胞重编程是否依赖于炎症细胞的活动，并确定导致这一表型的介质，研究人员用从急性胰腺炎小鼠分离的 CD45 阳性细胞培养液培养来自 iKRAS 胰腺的上皮球形细胞。1 周后，将球体转移到常规培养基中，并继续培养 4 周，以减少细胞因子暴露的急性影响。
最后，将 CD45 条件培养的球形细胞或对照球形细胞原位移植到受体小鼠体内，并诱导 KRAS 表达。结果发现，只有注射了 CD45 条件培养细胞的老鼠才会产生肿瘤。因此，上皮细胞在体外进行重编程，以响应炎症细胞释放的可溶性分子，并介导体内炎症诱导的胰腺上皮变化。
随后，酶联免疫吸附试验 （ELISA）分析 CD45 条件培养基显示高浓度的 IL-6 和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。同样地，在 CAE 治疗后，体内免疫荧光染色分析发现，几乎所有胰腺腺泡细胞出现了 IL-6 阳性浸润细胞和核磷酸化 STAT3 信号。这些体外和体内的研究结果表明，IL-6 是炎症诱导上皮细胞重编程的关键媒介。
研究总结
综上所述，通过研究炎症对不同小鼠模型中正常胰腺上皮细胞的影响，该团队发现在炎症完全消退后很长一段时间内，这种炎症事件会促使胰腺上皮细胞与致癌细胞协作诱导胰腺肿瘤。在机制层面，他们发现，急性炎症恢复后，胰腺细胞会显示出持久的适应性反应，这与持续的转录和表观遗传重编程相关，从而导致多种基因表达程序的激活。本研究发现了体细胞突变在重复损伤过程中保持组织稳态的新生理作用，并提出 KRAS 突变，独立于肿瘤发生的最终贡献，可能是有益的。同时，在复发性胰腺炎的背景下，癌基因的突变可能代表了胰腺癌发展中一个几乎普遍的事件。这为理解胰腺癌的发病机理提供了新的视角，也为将来预防该疾病提供了重要的理论依据。
文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj0486
策划：GoEun，梅浙
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