2020非小细胞肺癌新进展，尽在新版NCCN指南
2020年已经接近尾声，NCCN（美国国家综合癌症网络）非小细胞肺癌（NSCLC）指南也更新至2021年第一版，体现了2020年非小细胞肺癌治疗的最新进展。本文将介绍新版NCCN指南的重要更新。
奥希替尼成辅助治疗新推荐，早期患者EGFR突变验起来
2021第一版NCCN指南首次将第三代EGFR靶向药奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR突变术后患者辅助治疗推荐，并且，接受过辅助化疗或不耐受化疗的患者，都可以使用奥希替尼。
NCCN指南的推荐基于ADAURA研究，这是一项III期双盲全球性临床研究，纳入了682例经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。患者入组后随机接受奥希替尼（80mg/天）或安慰剂治疗，直到疾病复发或满3年（或其他停药标准）。
结果显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位无疾病生存期DFS（未达到 vs 20.4个月，P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到了阳性终点。在总人群中（IB-IIIA），奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，P＜0.0001）。降低了79%的疾病复发或死亡风险（HR=0.21）。中位总生存期（OS）尚未达到，奥希替尼的OS获益显著（两组均未达到），降低了60%的死亡风险。
目前，奥希替尼用于术后辅助靶向治疗的适应症已经获得NMPA和FDA的双优先审评，有望很快获批。
由于推荐对IB~IIIA期患者进行辅助靶向治疗，新版指南也推荐对IB~IIIA期患者的手术组织或活检组织进行EGFR突变检测。
此外，以往对于肺鳞癌患者，除了一些特殊情况外是不推荐进行基因检测的，而新版指南则删除了这些限制，包括：从不吸烟者、小样本活检和混合组织学类型等。
特定的转移病灶也推荐局部治疗
对于多发的肺癌病灶要分清是不同的原发肿瘤还是转移的肿瘤，不同细胞类型的病灶(例如，鳞状细胞癌、腺癌)通常是不同的原发肿瘤，但分析可能因活检样本量小而受到限制，因此同一细胞类型病灶不一定是转移。临床表现、放射学或病理特征为对侧单发肺结节提示同步原发性肺癌(例如无病生存期长、磨砂玻璃成分、不同组织学特征)，适于接受局部治疗，应考虑为可能的独立原发性肿瘤，并适合进行局部治疗。
对于EGFR敏感突变阳性的经治患者，此前的指南指出，表现为“孤立病灶”的患者可以考虑局部治疗（立体定向放疗和手术）。2021版指南则将“孤立病灶”改为了“有限转移”也就是寡转移。寡转移的数量暂无定义，在临床研究中，寡转移一般指3~5个转移灶。
度伐利尤单抗巩固治疗获益人群扩大
对于不可手术切除的III期患者，同步放化疗后无进展，使用度伐利尤单抗进行12个月巩固治疗已经被证明可以延长患者的生存期。
本次指南更新中，除了III期患者，度伐利尤单抗也可用于经放化疗后不可手术切除的II期非小细胞肺癌患者（III期患者为1类推荐，II期患者为2A类推荐）。
细化治疗人群，明确基因检测的临床实践价值
新版指南中，晚期NSCLC的治疗方案选择根据基因检测和PD-L1表达进行人群细化分类。其中，分为EGFR敏感突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK1/2/3融合、MET 14外显子跳跃突变、RET重排、PD-L1≥50%且驱动基因阴性、PD-L1≥1%-49%且驱动基因阴性、PD-L1＜1%且驱动基因阴性。这种分类为临床上晚期NSCLC治疗策略选择和基因检测套餐选择提供了重要的参考。
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EGFR阳性耐药脑转移，没有T790m突变，也可考虑奥希替尼
新版指南修改了标注，对于中枢神经系统进展或脑膜转移的患者，无论T790m是否为阳性，都可以考虑使用奥希替尼治疗。在Bloom研究中，脑膜转移患者的奥希替尼使用剂量为160mg的大剂量。
EGFR靶向药+抗血管生成药地位提升
2020版NCCN指南新增了厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐珠单抗的联合方案，其中厄洛替尼+贝伐珠单抗联合方案的推荐级别为2B，仅“在特定情况下使用”。而2021版指南将厄洛替尼+贝伐珠单抗联合方案的推荐级别提升到2A，并且去掉了“在特定情况下使用”的限制，靶向联合抗血管在EGFR突变治疗中的地位再次提升。不过NEJ026研究结果显示厄洛替尼+贝伐珠单抗相比厄洛替尼单药未能带来显著的生存获益，因此EGFR靶向药+抗血管生成药一线治疗仍有争议。
ALK阳性一线治疗双雄并举
新版指南中阿来替尼仍居于ALK阳性一线治疗优选推荐，而另一第2代ALK靶向药布加替尼（brigatinib）的地位得到提升，从既往的“其他推荐”提升为“优选推荐”与阿来替尼并列。
ALTA-1L研究显示，与克唑替尼相比，布加替尼治疗既往未接受过ALK-TKI患者的中位无进展生存期（PFS）得到显著延长，为24.0 vs 11.0个月（P＜0.0001）。
ROS1阳性，恩曲替尼并列一线优选，脑转更优
在ROS1阳性方面，新版指南推荐一线治疗优选恩曲替尼（entrectinib）或克唑替尼，塞瑞替尼作为其他推荐。本次更新中，后续治疗上新增恩曲替尼作为可选方案。另外，在脚注中提到，恩曲替尼在一线治疗中可能对脑转移患者更合适；在克唑替尼耐药后出现脑转移患者，恩曲替尼也是首选。
BRAF V600E突变，双靶优先
新版指南中，移除了达拉非尼单药治疗的推荐，一线优选推荐为达拉非尼+曲美替尼。此外，维莫非尼从“其他推荐”改成“在某些情况下可用”，脚注中提示对于达拉非尼+曲美替尼不耐受患者可以选择维莫非尼单药。一项研究显示，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变患者，用于初治患者的客观缓解率（ORR）可以达到64%。
重视MET扩增的潜在治疗价值
新版指南列出了一些新型可靶向治疗的潜在靶点，其中包括了高水平MET扩增。MET扩增属于MET异常的一种类型，不同于MET 14外显子跳跃突变，MET扩增常出现于EGFR/ALK靶向治疗耐药后，是重要的继发耐药机制。新版指南上推荐了克唑替尼和卡马替尼（Capmatinib）作为目前可及的治疗药物。
GEOMETRY mono-1研究中，对于MET扩增倍数≥10的患者，卡马替尼治疗经治和初治患者的ORR分别为29%和40%。
HER2突变，ADC药物独领风骚
新版指南列出了一些新型可靶向治疗的潜在靶点，其中也包括了HER2突变。针对HER2突变，在既往的抗体偶联药物（ADC）T-DM1基础上，新版指南增加了新型ADC药物DS-8201。
DESTINY-Lung01研究显示，DS-8201后线治疗HER2突变阳性NSCLC患者的ORR可以达到61.9%之高，中位PFS为14个月。
PD-L1高表达人群，无化疗选择更多
对于驱动基因阴性PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者，NCCN指南提高了一线治疗两大“无化疗”方案的推荐等级，分别为阿替利珠单抗单药、PD-1单抗纳武利尤单抗+CTLA-4单抗伊匹木单抗（“O+Y”），推荐等级均从2A级变成1级。其中，阿替利珠单抗一线治疗为优选推荐与帕博利珠单抗并列。
阿替利珠单抗的推荐是基于IMpower110 III期研究结果。该试验数据显示，与化疗相比，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）晚期NSCLC初治患者的中位总生存期（OS），为20.2 vs 13.1个月（HR 0.59 ，P=0.0106）；两组的12个月OS率分别为64.9% vs 50.6%。在PD-L1高表达人群中，两组的中位PFS为8.1 vs 5.0个月（HR 0.63，P=0.007）。
据悉，阿替利珠单抗单药用于PD-L1高表达、EGFR/ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗新适应症上市申请已经纳入了NMPA优先审评。
一线双免疫地位提升
在PD-L1≥1%-49%患者中，“O+Y”一线治疗方案的推荐等级同样从2A级提升至1级，为这部分人群带来双免疫治疗选择。“O+Y”双免疫组合的推荐是基于CheckMate-227 III期研究。该试验结果显示，PD-L1≥1%的患者中，双免疫组较化疗组显著延长了中位OS，分别为17.1 vs 14.9个月（HR 0.79，95%CI：0.67-0.93）。双免疫组的3年OS率较化疗组提高了11%（33% vs 22%）。