Nature：哈佛大学单碱基编辑修复早衰症基因突变，延长小鼠2倍寿命
儿童早衰征（Hutchinson-Gilford），属于遗传病，身体衰老的过程较正常快5至10倍，患者样貌像老人，器官亦很快衰退，造成生理机能下降。患病儿童一般只能活到7至20岁，大部分都会死于衰老疾病，如心血管病，目前没有有效的治疗方法，只靠药物针对治疗。
2020年1月6日，哈佛大学的研究人员在顶刊" Nature "杂志上发表了题为"In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice"的研究。
该研究通过AAV病毒递送单碱基编辑工具对早衰症小鼠进行基因治疗，结果表明，在具有早衰症突变的小鼠中，著名的CRISPR基因组编辑的亲戚碱基编辑纠正了DNA错误，经过处理的小鼠的寿命约为500天，是未经处理的动物的两倍多，且没有可检测到的脱靶问题。
据估计，全世界大约有400人患有Hutchinson-Gilford早衰综合征，这是由于一种叫做编码核纤层蛋白A（Lamin A）的蛋白质的基因中的一个碱基发生了变化，这种蛋白质有助于支持形成细胞核的细胞膜。产生的异常蛋白称为早老蛋白，可破坏核膜并对许多组织的细胞有毒。
研究人员以前曾使用CRISPR破坏早衰症小鼠中Lamin A突变基因的活性。但他们的健康状况只得到了轻微的改善，而使一个人的基因拷贝失效可能会造成伤害。
因此，研究人员转向了碱基编辑，这是一种最初受CRISPR启发并在其实验室开发的DNA改变方法。与CRISPR在DNA中进行双链切割不同，早衰研究中使用的碱基编辑器仅对一条链进行切割，并交换出一个碱基。基因编辑们已经治疗了小鼠的肝、眼、耳、血和脑疾病。
碱基编辑对早衰患者成纤维细胞中Lamin A突变的校正
研究小组首先在两名早衰患者的培养细胞中测试了碱基编辑方法，发现它纠正了突变，同时在基因组的其他地方几乎没有不必要的改变。
然后，他们将编码碱基编辑器的DNA包装到基因治疗的标准载体腺相关病毒（AAV）中，将它们注射到早衰症突变的幼鼠中。
6个月后对这些老鼠进行检查时，它们的骨骼、骨骼肌、肝脏、心脏和主动脉中有20%到60%携带了DNA。在一些组织中，早衰水平下降，Lamin A水平上升。
虽然这些老鼠在接受治疗时已经2周大了，也就是人类5岁左右，但数月后它们的主动脉几乎没有出现纤维组织生长或平滑肌细胞丢失的迹象，而这些迹象在患有早衰的老鼠和儿童身上都可以看到。
最终，小鼠寿命从215天延长至510天，表明单碱基编辑ABE系统能够显著恢复早衰症小鼠表型，大大增加早衰症小鼠寿命。
单次体内注射表达AAV9的ABE后的DNA、RNA和蛋白质水平
这项研究表明，单碱基编辑技术的巨大潜力，能够作为治疗早衰症及其他遗传疾病的有潜力的方法。
需要注意的是，这9只接受基因治疗的小鼠中，有5只出现了肝癌，全基因组测序表明，AAV病毒会整合进宿主细胞基因组中，具有一定的安全风险。
这是以前在接受大剂量AAV基因治疗的老鼠身上看到的问题。没有人因为这种治疗而患上肝肿瘤。尽管如此，降低AAV剂量以提高安全性是一个目标。为此，研究人员将会找到更有效的基础编辑。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-03086-7
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