从研制环节看医疗器械行业如何合规
前言
由于医疗器械行业直接涉及人体健康和生命安全，医疗器械行业成为了监管部门执法最严的行业之一，医疗器械企业也较其他行业企业面临更大的法律监管风险。医疗器械行业法规以《医疗器械监督管理条例》为核心，同时辅以规范医疗器械产品的研制、生产、经营、使用等全流程的相关法规，整体构成严密的监管体系。
本文结合监管案例，梳理解读医疗器械研制环节的监管要求及合规风险。
一、医疗器械研制过程
医疗器械研制应当遵循风险管理原则，考虑现有公认技术水平，确保产品所有已知和可预见的风险以及非预期影响最小化并可接受，保证产品在正常使用中受益大于风险。
医疗器械的研制环节一般包括从研制到注册或完成备案，成功注册涉及的流程（以第三类医疗器械为例）如下：
获得注册许可只是医疗器械生命周期的开始，对于已经上市的医疗器械还需要进行持续性的评价，如上市后经评价安全性不再达到相应标准，将面临被注销注册的风险。
二、医疗器械研制监管要求
通过上表可知，研制环节监管重点主要集中于临床试验和注册与备案。
医疗器械临床评价是指采用科学合理的方法对临床数据进行分析、评价，以确认医疗器械在其适用范围内的安全性、有效性的活动。申请医疗器械注册，应当提交临床评价资料。
临床试验属于临床评价的一部分。不同类别医疗器械临床试验要求如下：
01试验前的监管要求
临床试验申办者负责发起、申请、组织、监查临床试验，并对临床试验的真实性、可靠性负责。（注：申办者通常为医疗器械生产企业。申办者为境外机构的，应当按规定在我国境内指定企业法人作为代理人。）
临床试验前，申办者应当完成试验用医疗器械的临床前研究，包括产品设计（结构组成、工作原理和作用机理、预期用途以及适用范围、适用的技术要求）和质量检验、动物试验以及风险分析等，且结果应当能够支持该项临床试验。质量检验结果包括自检报告和具有资质的检验机构出具的一年内的产品注册检验合格报告。
临床试验前，申办者应当向所在地省级药监部门备案。临床试验应当获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意。列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的，还应当获得国家药品监督管理总局的批准。（提示：医疗器械临床试验应当在批准后3年内实施；逾期未实施的，原批准文件自行废止，仍需进行临床试验的，应当重新申请。）
02试验过程中的监管要求
申办者对试验用医疗器械在临床试验中的安全性负责、对临床试验承担监查责任，并选择符合要求的监查员履行监查职责。实践中，申办者通常委托CRO（合同研究组织）公司提供临床或临床前研究等专业服务，申办者、CRO公司、临床试验机构（医院研究者）形成三方法律关系。
申办者应当为发生与临床试验相关的伤害或者死亡的受试者承担治疗的费用以及相应的经济补偿，但在诊疗活动中由医疗机构及其医务人员过错造成的损害除外。
申办者应当保证实施临床试验的所有研究者严格遵循临床试验方案，发现临床试验机构和研究者不遵从有关法律法规、本规范和临床试验方案的，应当及时指出并予以纠正；如情况严重或者持续不改，应当终止试验，并向临床试验机构所在地省级药监部门和国家药监总局报告。
三、研制环节合规风险
自2016年起，国家药监部门围绕真实性和合规性，对所有境内第三类及进口医疗器械在中国境内通过临床试验方式获取临床试验数据的注册申请项目进行不定期的监督抽查。
（一）临床试验
检查结果有以下情形之一的判定为存在真实性问题：
1.注册申请提交的临床试验资料与临床试验机构保存的相应临床试验资料不一致的；
2.临床试验数据不能溯源的；
3.受试产品/试验用体外诊断试剂或试验用样本不真实的。
如在下面国家药监局的抽查案例中，临床试验项目存在真实性问题：
对于合规性，上海药监局在2020年医疗器械临床试验监督抽查中发现一些普遍存在的问题，具体见下表：
未发现真实性问题，但临床试验过程不符合医疗器械相关规定要求的，判定为存在合规性问题；未发现真实性和合规性问题的，判定为符合要求。违法违规行为将面临承担以下法律责任：
1.临床试验申办者开展临床试验未经备案的，由药监部门责令停止临床试验，处以罚款并向社会公告。该临床试验数据不得用于产品注册、备案，5年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械注册申请。
2.临床试验申办者未经批准开展对人体具有较高风险的第三类医疗器械临床试验的，由药监部门责令立即停止临床试验，处以罚款并向社会公告。该临床试验数据不得用于产品注册，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械临床试验和注册申请，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款。
3.临床试验申报资料虚假的、已有最新研究证实原批准的临床试验伦理性和科学性存在问题的，国家药监部门可以撤销已获得的医疗器械临床试验批准文件。
（二）注册与备案
1.在申请医疗器械行政许可时提供虚假资料或者采取其他欺骗手段的，不予行政许可，已经取得行政许可的，由作出行政许可决定的部门撤销行政许可，没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请；情节严重的，责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，终身禁止其从事医疗器械生产经营活动。
2.备案时提供虚假资料的，由药监部门向社会公告备案单位和产品名称，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；情节严重的，责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动。
小结：以上是对医疗器械研制环节合规风险简单总结，生产环节合规风险可参考《医疗器械行业合规指引——生产环节》一文，敬请期待后续经营环节的合规风险等系列文章。
主要参考法规：
《医疗器械监督管理条例》
《医疗器械临床试验质量管理规范》
《医疗器械注册管理办法》
文：代丽丽（实习生樊敬莹对本文亦有贡献）