金斯瑞解读｜细胞因子风暴最新综述解读
前言
自新冠肺炎疫情爆发以来，频繁的看到部分新冠肺炎病人的病情突然加重，甚至死亡的现象，这就是免疫系统反应过度造成的细胞因子风暴症状（cytokine storm）。除了新冠病毒，研究表明，细胞因子风暴也是SARS、埃博拉病毒等多种感染性疾病的夺命杀手。细胞因子风暴也叫免疫风暴，机体感染病原体后，机体会分泌大量多种细胞因子，让免疫系统霎时间火力全开。如果免疫系统战胜病毒，病人很快就会痊愈。反之战败，此时的免疫系统就好像一整支敢死队，敌人已兵临城下，面对极其凶猛的进攻，自身的死亡难以避免，为了避免给机体造成更多的伤害，此时的免疫系统整装待发，召集整个身体的后备力量，释放各种细胞因子，拼尽全力与病毒最后一搏，为了降低体内的病毒含量，宁愿以牺牲自己为代价。于是细胞因子风暴开始了，最后引起身体全身性炎症反应，可造成多种组织损伤，多种器官衰竭甚至死亡。因此从某种程度上说，细胞因子风暴对人的伤害甚至超过了病毒本身对人体的伤害。
2020年12月3日，新英格兰（NEJM）医学杂志发表了篇名“Cytokine Storm”的最新综述文章，本文的通讯作者是CAR-T细胞疗法的创始人之一、全球生物制药领域最具影响力的宾夕法尼亚大学终身教授Carl H. June，文中详细介绍了细胞因子风暴的临床表现、病理生理特征以及细胞因子风暴的治疗策略等。
细胞因子及其功能
细胞因子是免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，参与细胞传导和相互作用。细胞因子种类繁多，已经发现200余种人细胞因子，可分为白细胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）、趋化因子等。细胞因子作用方式有3种，分别是自分泌方式、旁分泌方式、内分泌方式。自分泌方式作用于分泌细胞自身（白细胞介素-2，IL-2），旁分泌方式对邻近细胞发挥功能（白细胞介素-12，IL-12），内分泌方式指的是少数细胞因子通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用（肿瘤坏死因子，TNF）。细胞因子具有多效性、重叠性、协同性和拮抗性等多种功能特点。细胞因子作为一把“双刃剑”，一方面调控固有免疫和适应性免疫应答，发挥抗感染、抗肿瘤等功能，另一方面引发细胞因子风暴综合征，导致多器官损伤，甚至器官衰竭而死亡。
细胞因子风暴及其临床表现
细胞因子风暴与多种传染性和非传染性疾病有关，细胞因子风暴相关的炎症始于局部组织，通过血液循环波及全身，表现为肌肉疼、精神不振、恶心、头晕、发烧等轻度类似流感类的急性炎症症状，动员全身力量抵抗病原体免疫。然后，失调的炎性细胞因子/趋化因子将会引起大规模的炎症级联反应，当风暴来袭时，单器官或者多器官系统炎症反应过度，如肺部症状（肺炎，肺水肿，低氧血症、 ARDS）、肝部症状（肝肿大、肝损伤、肝衰竭等）、肾部症状（肾功能衰竭等）、淋巴系统症状（贫血、凝血障碍、淋巴结病等）、神经系统（癫痫、精神错乱等）、心血管症状、消化系统症状等（图1），甚至造成多器官衰竭，危及生命。
图1|细胞因子风暴的临床表现。在细胞因子风暴中可以观察到广泛的临床和实验室异常。 但是，所有病例均涉及循环细胞因子水平升高，急性全身性炎症症状和继发器官功能障碍（通常是肾，肝或肺）。 ARDS表示急性呼吸窘迫综合征，CRP 表示C-反应蛋白，VEGF表示血管内皮生长因子（来源：N Engl J Med）
细胞因子病理生理特征
在免疫应答时，免疫细胞分泌大量的细胞因子，细胞因子转而刺激免疫细胞。在正常生理状态下，这一正反馈环路受机体调控。然而，调控失灵后，体内大量产生多种细胞因子，过量的细胞因子导致异常的免疫应答。细胞因子风暴可发生多种疾病，如ARDS、SARS、流感、败血症、超敏反应、免疫缺陷病等疾病（图2）。
图2|细胞因子风暴的病理生理特征。细胞因子风暴可能会导致错误识别（例如超敏反应），免疫逃逸的无效识别，错误的反应导致过度的效应反应以及过量的细胞因子的产生（例如CAR-T细胞疗法）），免疫逃逸导致的无效反应（例如败血症），无法终止或者恢复体内稳态或无法恢复稳态（例如HLH）。框内显示了可以抑制信号传导途径的药物实例（来源：N Engl J Med）
细胞因子风暴涉及的T细胞亚群
适应性免疫系统由B细胞和T细胞组成。根据细胞因子风暴中发挥功能不同，将T细胞划分成多个亚群 (图3)。Th1和Th2是效应T细胞，但也具有免疫调节作用。1型辅助性T细胞（Th1）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）主要负责宿主的抵抗病毒感染功能。Th1细胞负责募集巨噬细胞，而2型辅助T细胞（Th2）负责募集嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，9型辅助T细胞（Th9）负责募集肥大细胞，而17型辅助T细胞（Th17）细胞募集嗜中性粒细胞。Th1型炎症反应通常发生在细胞因子风暴期间，Th1细胞产生大量的干扰素，诱导超敏反应，激活巨噬细胞，是防御细胞内病原体的必要条件。引起细胞因子风暴的原因是T细胞过度激活，如CAR T细胞和抗CD28抗体治疗，临床试验表明激活的T细胞有能力引发细胞因子风暴。表1列出了细胞因子风暴中各种细胞因子、趋化因子等的来源和功能。表2中列举了不同情况下的细胞因子风暴的病理驱动因素和治疗方法，如CAR-T治疗引发的细胞分子风暴，主要的驱动因子是巨噬细胞、CAR-T细胞、IL-6和IL-1β，利用抗IL-6抗体以及糖皮质激素可以有效治疗CAR-T引起的细胞因子释放综合征（CRS）。新冠肺炎产生的细胞因子风暴的机制尚未知，目前主要采用糖皮质激素进行缓解症状。