三阴性乳腺癌一线联合治疗新方案:AZD5363+紫杉醇

三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的10%~15%,其定义为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)表达缺失(即阴性)。

化疗是TNBC治疗的主要手段,但疗效往往很短暂。与其他亚型患者相比,转移性TNBC患者的治疗结果仍然较差,中位生存期约为1年

TNBC中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT信号通路经常被激活,AKT是多种信号通路的中心节点,促进细胞存活、生长、侵袭和迁移。PTEN是一个非常重要的肿瘤抑制蛋白,能有效拮抗PI3K-AKT信号传导通路,阻止肿瘤的发生发展。

PI3K-AKT通路的激活与不良预后和耐药性相关。多项临床前研究表明,抑制AKT通路可以增加化疗用于TNBC的疗效,减少耐药。

Capivasertib (AZD5363)是一种强效、高选择性、口服活性小分子激酶抑制剂,对AKT1、AKT2和AKT3亚型具有类似的活性,在临床前TNBC模型中显示出活性,同时临床前TNBC模型发现Capivasertib和紫杉烷类药物之间存在协同作用

代号:AZD5363

通用名:Capivasertib

靶点:AKT

厂家:阿斯利康

美国首次获批:尚未获批

中国首次获批:尚未获批

PAKT试验的目的是评估在没有接受过转移性肿瘤治疗的转移性TNBC患者中,添加Capivasertib是否可以增加患者的无进展生存期(PFS)和药物的抗肿瘤活性,研究还评估了PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组是否获益更大。

临床数据

PAKT是一项由研究者主导、安慰剂对照、随机II期临床试验,入组对象均为转移性三阴性乳腺癌患者。

所有患者随机分组,分别接受Capivasertib(每日两次,每次400mg)+紫杉醇(每28天周期的第1、8、15天,每日一次,每次90mg/m2)或安慰剂+紫杉醇治疗,直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

在意向治疗人群中,两组患者(Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇)的人群特征为:中位年龄为55.5岁 VS 51.9岁;ECOG评分为0(61.4% VS 68.6%)或1(37.1% VS 31.4%)或2(1.4% VS 0%);有内脏疾病的患者占60% VS 77.1%,无内脏疾病的患者占40% VS 22.9%;肿瘤转移部位为肝(24.3% VS 30%)或肺(50% VS 64.3%)或骨(41.4% VS 40%)或淋巴结/软组织(70% VS 72.9%);转移部位的数量为<3(52.9% VS 54.3%)或≥3(47.1% VS 45.7%);既往接受过紫杉烷类药物治疗的患者均占57.1%,未接受过治疗的患者均占42.9%;接受辅助/新辅助化疗的结束时间≤12个月的患者均占5.7%,>12个月的患者均占71.4%,未接受过化疗的患者均占22.9%。

图注:接受Capivasertib联合紫杉醇治疗的TNBC患者人群特征

本次试验主要观察终点为无进展生存期(PFS),次要观察终点为总生存期(OS)、客观反应率(ORR)、持续反应时间(DOR)、临床获益率(CBR)。

试验结果表明,在意向治疗人群中,两组患者(Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇)的ORR为34.8% VS 28.8%,CBR为41.4% VS 37.1%,中位DOR为7.6个月 VS 7.3个月。

PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组中,两组患者(Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇)的ORR为35.3% VS 18.2%,CBR为52.9% VS 27.3%,中位DOR为13.3个月 VS 3.5个月。

图注:接受Capivasertib联合紫杉醇治疗的TNBC患者临床数据

意向治疗人群中,两组患者(Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇)的中位PFS为5.9个月 VS 4.2个月;

在PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组中,两组患者的中位PFS为9.3个月 VS 3.7个月;

在PIK3CA/AKT1/PTEN未突变亚组中,两组患者的中位PFS为5.3个月 VS 4.4个月。

图注:接受Capivasertib联合紫杉醇治疗的TNBC患者无进展生存期数据

意向治疗人群中,两组患者(Capivasertib+紫杉醇 VS 安慰剂+紫杉醇)的中位OS为19.1个月 VS 12.6个月;

在PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组中,两组患者的中位OS为NR(not reached未达到) VS 10.4个月;

在PIK3CA/AKT1/PTEN未突变亚组中,两组患者的中位OS为16.6个月 VS 13.2个月。

图注:接受Capivasertib联合紫杉醇治疗的TNBC患者总生存期数据

不良反应

Capivasertib+紫杉醇组患者最常见的不良反应有:腹泻(72.1%)、疲劳(44.1%)、皮疹(41.2%)、恶心(35.3%)、口腔炎(26.5%)、神经疾病(25%)、感染(22.1%)、食欲下降(20.6%)、呕吐(19.1%)、斑秃(16.2%)、皮肤干燥(14.7%)、头疼(11.8%)、腹痛(10.3%)、味觉障碍(10.3%)……

Capivasertib+紫杉醇组患者最常见的3~4级不良反应有:腹泻(13.2%)、疲劳(4.4%)、皮疹(4.4%)、感染(4.4%)、嗜中性白血球减少(1.5%)、恶心(1.5%)、口腔炎(1.5%)、神经疾病(1.5%)、呕吐(1.5%)、高血糖(1.5%)。

小结

研究显示,与安慰剂组患者相比,接受Capivasertib联合治疗的患者PFS和OS更长。总体人群中PFS的增长较小,PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者获益更为明显,中位PFS延长了5.6个月,中位缓解持续时间延长了9.8个月。

参考资料:

https://ascopubs.org

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