2021年9月25日，《OncLive》医学在线期刊发表了一项I期研究（NCT03233854）的结果，主要评估了靶向CD19和CD22的双特异性CAR-T细胞（CD19-22.BB.z-CAR）疗法在复发或难治性的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中的疗效和安全性。以 CAR-T为代表的细胞疗法已成为近年来癌症治疗领域最重大的突破之一。在众多活性细胞治疗药物研发中，最多的要数靶向CD19。尽管目前取得了令人瞩目的进展，但在接受靶向CD19的 CAR-T细胞疗法（CAR19）的癌症患者中，仍有超过50%的患者出现疾病进展。因此，开发新一代治疗方法以克服当前存在的耐药性机制是一个重要的未实现的目标。CD22是一种唾液酸结合粘附分子，主要局限B细胞系，并在大多数B细胞系恶性肿瘤中表达。在一项针对经CD19靶向治疗后发生疾病进展的B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的研究中，靶向CD22的CAR-T细胞诱导了73%的CR率。因此，作为克服抗原丢失和随后复发的潜在方法，研究人员在复发/难治性 B-ALL和LBCL患者中评估了双重靶向CD19和CD22的CAR-T细胞疗法的疗效。
在该试验中，纳入了39例患者。这些患者在接受至少2种既往治疗后出现复发/难治性疾病，且有可测量的表达CD19的疾病。研究的主要终点是可行性和安全性；疗效作为次要终点。
在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）队列中，中位年龄为47岁；71%的患者在异基因造血细胞移植后病情进展，65%的患者之前有CD19靶向治疗，29%的之前有CD22靶向治疗。63%的患者之前有中枢神经系统（CNS）受累者，12%的患者在入组时有活动性CNS疾病。
在大B细胞淋巴瘤（LBCL）队列中，中位年龄为69岁；15例患者表达c-MYC和BCL2，3例高级别B细胞淋巴瘤伴c-MYC和BCL2易位和/或BCL6易位，4 名患者既往接受过自体干细胞移植。
结果显示，97%的CAR -T细胞治疗产品达到了协议规定的剂量，并且在剂量递增期间没有发生剂量限制性毒性（DLTs），满足了研究的主要终点。
此外，在B-ALL队列中（n=17），中位随访时间为9.3个月，客观缓解率（ORR）为100%；14例（82%）患者完全缓解（CR），3例（17.6%）患者有部分反应（PR）。此外，在1例达到PR患者在输注6个月后改善到CR，微小残留病（MRD）阴性的CR率为88%。
其他结果显示，中位总生存期（OS）为11.8个月，中位无进展生存（PFS）为5.8个月。2例患者在缓解期接受同种异体干细胞移植，目前病情持续缓解。
在LBCL队列中（n=21），中位随访时间为10个月；ORR为62%，CR率为29%；中位OS为22.5个月；中位PFS为3.2个月。
在接受推荐II期剂量的LBCL患者中（n=15），3个月的ORR为40%，3个月的CR为33%。
此外，该研究还表明50%的B-ALL患者和29%的LBCL患者的复发与CD19缺失/低表达有关，但与CD22缺失/低表达无关。
在安全性方面，试验期间发生1例剂量限制性毒性反应（DLT）。29例患者（76%）发生任何级别的细胞因子释放综合征（CRS），中位发病时间为输注后1天（范围0~8），持续时间为4天（范围1~12）。2例患者（5%）发生3级或以上CRS。14例患者（37%）发生神经毒性，4例患者出现3级或以上的神经毒性。神经毒性发作中位发生在注射后5天（范围3~9），持续中位4天（范围1~11）。按照机构指南治疗CRS和神经毒性，39%的患者接受至少1剂托珠单抗和45%的患者接受皮质类固醇治疗。所有CRS和神经毒性反应均得到解决。1、研究结果表明，靶向CD19和CD22的双特异性CAR-T细胞疗法CD19-22.BB.z-CAR，在复发/难治性CD19阳性的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中具有很高的反应率和良好的耐受性。2、该研究也进一步表明抗原丢失/低表达是导致CAR-T细胞耐药性的主要原因，并将细胞因子的产生确定为CAR-T细胞效力的重要质量指标。
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