低位直肠癌等待观察策略的临床应用及风险
作者：刘启志, 张卫
文章来源：中华普通外科杂志, 2021, 36(2)
摘 要
新辅助放化疗后反应良好的直肠癌患者实施'等待观察'策略已经被越来越多的临床医师所接受。但是，如何评估临床完全缓解、如何选择合适的患者、局部切除术的指征及复发转移后的处理等问题仍然是临床关注的焦点。因此，本综述围绕'等待观察'策略，对该策略的临床应用及风险等问题进行讨论。
一、'等待观察'策略的提出
2004年，巴西圣保罗Angelita & Joaquim Gama Institute中心的Habr-Gama等首次报道了265例直肠癌患者接受术前放化疗后71例(26.8%)达到cCR，并发现局部无肿瘤残留的直肠癌患者在采用'等待观察'策略后获得了长期生存，从而开启了临床对局部进展期直肠癌术前放化疗后cCR患者应用'等待观察'策略的先河。新辅助放化疗后的'等待观察'策略使患者免受外科手术的巨大创伤，肛门括约肌得以保留，生活质量得到了最大限度的保障，因此近年来'等待观察'策略越来越受到关注和重视。
二、cCR的正确评估
目前尚无统一判定cCR的标准，大部分参照巴西标准：(1)直肠指检未触及肿块或溃疡；(2)内镜下毛细血管扩张或黏膜苍白，无残留溃疡及肿物；(3)磁共振或直肠腔内超声未见原发部位及淋巴引流区域肿瘤残余；(4)PET-CT检查肠壁无残留摄取。直肠指诊是肿瘤反应评估中最重要、最直接的手段之一，当发现直肠壁不规则时应高度怀疑有残留癌，而cCR指诊必须满足直肠壁表面是规则和平滑的。在内窥镜检查中应谨慎解读内镜活检结果。
目前制定的cCR标准并不能完全准确预测病理完全缓解。无论是采用内镜还是磁共振等方法评估的cCR与术后病理结果的吻合性均较差。在一项比较内窥镜检查和磁共振检测判断cCR和病理完全缓解符合度的研究中，内窥镜检查优于磁共振(53%比35%)。
三、计划性还是机会性器官保留
在早期文献报道中，局部晚期直肠癌患者因存在术前nCRT指征，通过采用标准的术前nCRT方案，部分患者出现了cCR。当术前评估发现'偶发性的'cCR时，患者被告知可以选择'等待观察'的方案。但是，目前新辅助治疗很难准确预测哪些患者能出现cCR，临床将这种完全缓解称之为'机会性'的cCR。这种机会性的cCR出现的比例较低，约为24%。
随着研究的深入，发现放疗加巩固化疗可导致cCR率明显增加。Habr-Gama等通过分析标准的nCRT方案(54Gy和2次5-FU为主的化疗)和巩固的nCRT方案(54Gy和6次5-FU为主的化疗)，6周或12周后评估肿瘤退缩，结果显示，接受巩固nCRT方案患者的cCR率明显高于标准nCRT方案的患者(66%比23%)，而且接受巩固nCRT方案患者的肿瘤评估可以安全地推迟到12周。
区分'计划性'和'机会性'的cCR之间的差别是至关重要的。如果以计划性的器官保留策略为主要目标，必须进行'风险-效益'的评估。建议优先选择低危Ⅱ期的直肠癌患者，并且给予巩固的nCRT方案，才有可能实现更高的cCR率。例如，早期极低位直肠癌(cT2N0M0)患者有更高的概率实现cCR，以器官保存为目的进行巩固的nCRT，如果能出现并保持cCR，患者的潜在收益最高。但是，这种'有计划的'器官保存策略只能在精心设计的前瞻性试验中提供，并在与患者沟通良好的前提下，需要密切跟踪、长期随访。
四、最适'等待观察'患者的选择
在选择适合的患者进行'等待观察'策略时，需要考虑与患者和肿瘤相关的几个因素：(1)患者需要有强烈的保留肛门的诉求；(2)对极低位早期直肠癌直接手术需行腹会阴联合切除术者。对于术前评估为cT4的患者制定非手术治疗策略要非常谨慎，因为只有少数cT4肿瘤的患者可能会出现cCR。较晚的T分期是局部复发的危险因素之一，局部复发可能来源于直肠深层或邻近器官中残留的肿瘤细胞。因此在局部复发、远处转移风险较低的低位直肠癌患者中，可能更适合考虑开展'等待观察'策略。另外括约肌功能状态是另一个重要因素，因为对于已经肛门功能不佳的患者，保留肛门的益处非常有限。
对于有强烈保肛愿望的患者，术前nCRT之后可以以'括约肌功能保全'为目标，将患者分为三大类：(1)对于局部晚期极低位直肠癌，手术必然导致括约肌功能丧失或严重受损，可以首先尝试'等待观察'策略，采用巩固的nCRT方案，甚至采用全程nCRT策略，以期待最大机会获得cCR，即使无法达到cCR，手术依然是其标准治疗方式；(2)对于中高位直肠癌患者，即使手术对括约肌功能影响不大，nCRT后患者如果对'等待观察'决策存有犹豫，或临床医师无法准确判断是否有肿瘤残余的情况下，均建议行全直肠系膜切除手术；(3)对于极低位无法保肛的早期(cT2N0M0)直肠癌患者，只要患者主观意愿强烈，是'等待观察'策略的最佳人群。
五、近cCR的处理策略
近cCR是指在放化疗后，肿瘤退缩效果良好，但仍有一小部分的肿瘤残留表现，如'小残留扁平溃疡或不规则增厚'，尚未达到cCR的诊断标准。对于'等待观察'后近cCR患者行局部切除的意义及风险存在争议。
目前有3项重要研究：(1)法国GRECCAR-2研究：将145例T2或T3期放化疗后肿瘤退缩良好的低位直肠癌患者随机分成经肛门内镜显微手术组和全直肠系膜切除手术组，比较经肛门内镜显微手术和全直肠系膜切除手术的优劣性，结果未能显示经肛门内镜显微手术优于全直肠系膜切除手术(这可能是因35.1%患者经肛门内镜显微手术后合并高危因素而行补救性全直肠系膜切除手术)，3年总生存率为91.9%，3年无病生存率为78.3%，局部复发率为5%，远处转移率为12%。
(2)美国ACOSOG Z6041研究：纳入76例cT2N0M0的nCRT后局部切除术的低位直肠癌患者，3年无病生存率为88.2%，局部复发率为5%，远处转移率为6%，再次全直肠系膜切除手术率为4%。
(3)荷兰CARTS研究：纳入47例cT1-3N0的低位直肠癌患者，nCRT后行局部切除术，5年总生存率为82.8%，5年无病生存率为81.6%，局部复发率为7.7%，远处转移率为17%，再次行全直肠系膜切除手术率为17%。
尽管经肛门内镜显微手术具有保留器官功能、避免根治性手术的优点，但是有一定的局部复发率和肛门不适。Perez等回顾性分析nCRT后行经肛门内镜显微手术53例直肠癌患者，其中36例术后提示存在高危病理因素，但均未立即追加全直肠系膜切除手术。随访发现12例患者2年后出现了局部复发。因此，对于经肛门内镜显微手术后病理提示存在高危因素的患者，需立即行补救性全直肠系膜切除手术。
另外一个重要问题是局部切除边界的界定。Perez等发现，nCRT后有37%的肿瘤出现岛状残留，53%的肿瘤残留在正常黏膜的下方，术前需充分考虑原肿瘤的直径和边缘，避免切除过少而残留肿瘤。而且Perez等还指出nCRT后行经肛门内镜显微手术，许多患者会出现肛门疼痛，伤口愈合不良，甚至再次入院的风险。因此，对于nCRT后近cCR的患者行局部切除是可行的，但应与患者沟通术后复发和术后并发症的风险，以及如果术后病理存在ypT分期≥T2或ypN＋、低分化腺癌、黏液腺癌、神经脉管侵犯及切缘阳性的高风险因素，应立即行补救性全直肠系膜切除手术。
六、'等待观察'复发转移后的处理
部分cCR患者在'等待观察'策略中会出现肿瘤进展，目前无法预测哪些会单纯出现局部'肿瘤再生长'，而哪些会进展为广泛的全身转移，因此目前人们对该策略的安全性仍然存在质疑。
2018年，van der Valk等在Lancet发表了一篇国际'等待观察'数据库的结果，他收集了15个国家、47个中心登记的880例术前新辅助治疗在cCR后接受'等待观察'策略的直肠癌患者的临床资料，中位随访时间3.3年，结果显示，2年内局部肿瘤再生率高达25.2%，好发部位以肠壁为主，远处转移率为8%，患者5年总生存率为85%。
'等待观察'策略后的远处转移也是需要关注的风险，一项荟萃分析包括23项研究共867例患者，指出每1 000例接受'等待观察'策略的患者中，会有1例因远处转移而无法接受挽救性手术。而且，在发生局部再生的患者中，远处转移的发生率明显增高。在纪念斯隆·凯特林癌症中心的研究中，'等待观察'策略的患者可获得较好的直肠保留和盆腔肿瘤控制，但是局部再生的患者比无局部再生患者的远处转移率显著增高(36%比1%)，生存率更低。需要思考与研究的是，因为对放疗的反应与肿瘤的生物学行为密切相关，局部肿瘤再生可能反映了肿瘤生物学行为不佳，因此这些转移瘤是在治疗开始前已经存在的微转移灶，还是局部存留的肿瘤再生后导致的转移发生。
São Julião等认为90%的肿瘤再生发生在直肠腔内，直肠指诊或内窥镜可早期发现，少数直肠系膜内再生患者经磁共振也可以明确诊断，而且2年后再生的风险降至10%。Dattani等通过分析17项研究的692例患者发现，cCR率为22.4%，局部再生率为22.1%，88%的患者可以实行补救性手术，93%的患者可达到R0切除，3年的总生存率为93.5%,因此尚需更多的研究来回答这些问题，在'等待观察'策略实施中也必须与患者共同讨论决策。
七、结论
现有的研究结果表明，直肠癌nCRT后cCR的患者接受'等待观察'策略相比手术后病理完全缓解的患者在生存率上差异无统计学意义，并且能够显著提升患者生活质量，保留患者的直肠和肛门功能。但是在应用'等待观察'策略之前，应与患者充分讨论'等待观察'策略的优劣性，签署知情同意书，而且应在有经验的肿瘤中心多学科诊疗模式的框架下进行，并进行严格密切的随访。此外，在已有的各项研究中，'等待观察'策略的数据主要来自于小样本的队列研究和登记研究，仍缺乏大样本、多中心的随机对照研究，这也是需要后续继续探索并完善的内容。