【勘误｜全合成】Scott A. Snyder 新作JACS ｜ 生物碱Chilocorine C简洁、对映特异性全合成

简介

前段时间，我们介绍过有机合成新星Scott A. Snyder（点击阅读详情）。
近期，Scott团队报道了以还原环化/曼尼希级联反应推动的简洁、对映特异性Chilocorine C的全合成。
该成果发表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.0c04914）。
过去数十年，人们从瓢虫中分离出许多生物碱。包括三环生物碱，以及更复杂的六、七环成员，根据这些生物碱各自主要结构的同源性，又被区分为同二聚体(homodimeric，上图 1)或异二聚体（heterdimeric，上图2-4)。这些画出的化合物(1-4)都具有刚性的6/6/6-三环，并与方框内结构显示出一致的顺式或反式环融合。
chilocorine C(5)显示出不同的结构特征，该化合物是由Meinwald在1998年进行了结构鉴定（从460只甲虫中提取到0.6 mg化合物5）。chilocorine C(5)拥有一个饱和的6/6/5熔合三环，结合了一个喹诺齐嗪和两个吲哚齐嗪亚基，其结构特征与之前已知的天然产物不同。
虽然有一些生物碱具有6/6/5体系，其中一些展示在上图(6和7)，但它们的5元环与6元邻环一个为顺式稠合，一个为反式稠合。然而，这两种融合在化合物chilocorine C(5)中都是顺式的。

逆合成分析

上图为作者对化合物5的逆合成分析图：假设化合物5存在一个未指定对手性中心（图中红星所示），那么可以用他们之前通过16步合成exochomine(2)的类似方法构建：即通过末端Aldol/环化序列连接。这样逆推得到前体8和9。富电子的醛9可以通过亚胺10经过一个Strecker反应制备，但是反应的立体控制仍是未知的。作者假设反应顺利，那么亚胺10可以一锅法通过还原级联从中间体11生成，化合物11则可以通过商品化的12快速制备。

亚胺10的合成

以氨基酸12开始，作者经过大量的条件筛选，发现通过一个文献报道的方法，即使用H2O2和Na2WO4在10 g规模制备手性氮氧化合物13。随后，13与烯醇硅醚14经历Mukaiyama–Mannich反应，以反式非对应立体选择性获得期望加成物，新产生了两个手性中心。接着，使用LiAlH4处理还原酯基同时脱去TBS基团，以总收率72%得到15。
为了进一步引入侧链，使用IBX氧化15得到氮氧化合物16（含11%酮氮氧化物），随后与乙烯基乙基醚经过exo-选择性(3+2)环加成构建侧链，再与苯甲酰氯原位处理，以dr>10:1的选择性合成异恶唑烷11（两步收率68%）。
接下来，尝试制备亚胺10，这需要经过N-O键断裂，再连接β-氨基醛部分。因为结构上的不稳定性，作者设想反应可以在一锅中，进行羟醛缩合，以防止分解的发生，这就需要在酸条件下以级联方式进行。同样的，经过大量的筛选和条件优化，作者发现单独使用Mo(CO)6就可以完成整个转化过程。结果，3克级规模以70%的收率从11转化得到亚胺三氟乙酸10。

片段10亲核反应的研究

作者以亚胺10为模型，研究下一步的亲核取代反应。
结果发现，使用不同的亲核试剂，以及控制滴加速度的快慢，就可以制备得到不同构型的化合物。
当使用23作为亲核试剂，控制缓慢滴加时，顺式6/6/5稠合的32为主产物。

chilocorine C (5)的合成

通过筛选得到的最优条件，化合物11一锅内通过两步操作经历9个独立的反应，以3 g规模47%收率得到34。使用Koser试剂在乙腈水溶液中，添加对甲基苯磺酸，顺利转化得到伯胺36（65%）。接着，使用脱氢抗坏血酸39处理，以中等收率得到醛9。
随后，作者使用之前开发的方法，以60%收率偶联片段8和9，得到前体不饱和酮40。接着，作者使用PhI(OAc)2进行最后的硫缩醛脱保护，产率非常低(20%;31%为exochomine)。最终，他们发现DMSO/HCl体系可以促进非常干净和化学选择性的硫乙醛的高收率(86%)去除。最终，以42%的两步收率从酮40制备得到目标化合5的盐酸盐。

评述

作者通过一个精心安排的序列，包括几个化学选择性转换，一个设计的级联，在一个锅内通过两步操作完成9个不同的化学反应，顺利地构造核心骨架，并最终通过15步反应，首次对映特异性地合成自然产物chilocorine C 。

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