【有机】Angew：利用仿生策略实现Enterocin首次化学全合成
Enterocin（1）是一个高氧化态聚酮类细菌代谢物，由Miyairi课题组和Seto课题组在1976年首次分离并独立报道其结构式。该抗生素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有抑制活性。2000年，Moore课题组详细报道了Enterocin的生源合成途径：起始单元苯甲酸先和来自丙二酰辅酶A的七个乙酰基团连接，接着选择性还原一个酮羰基，得到如图Scheme 1所示的二氢八酮前体2。然后，2中的一个亚甲基被细菌黄素酶EncM氧化成羰基，得到化合物3。3再通过类似Favorskii重排反应，经过环丙酮中间体4，通过两次内酯化和两次分子内aldol反应，得到化合物5。最后，化合物5先发生甲基化然后被细胞色素P-450羟基化酶选择性氧化C5位，得到天然产物Enterocin（1）。利用该策略，Moore课题组在2007年实现了Enterocin的首次酶促进全合成（Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 557-558）。然而，由于Enterocin的高氧化态三环骨架很难用化学方法精准构建，到目前为止还没有课题组实现其化学全合成。Trauner课题组曾尝试利用仿生策略实现Enterocin的化学全合成，但没有成功（J. Org. Chem. 2019, 84, 1162-1175）。令人欣喜的是，最近慕尼黑工业大学的Thorsten Bach课题组利用仿生策略，成功实现Enterocin的首次化学全合成。相关研究成果发表在近期的《德国应用化学》杂志上（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202108157）。
（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）
虽然Moore课题组的生物合成方法中的关键转化很精彩（δ-内酯化和分子内aldol反应），但是该转化很难应用化学合成方法来一步实现。因此，作者计划先实现含δ-内酯和C5位羟基的化合物6的合成，再通过仿生的两次分子内aldol反应连接C3-C4和C8-C9键，从而实现Enterocin的化学全合成（Scheme 2）。而化合物6可以通过已知片段7、8、9来合成。
（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）
如图Scheme 3所示，作者以L-阿拉伯糖（10）为起始原料，通过优化后的五步反应制备已知化合物8。片段8先脱去丙酮叉保护基，再分别用TBS保护一级醇羟基，用MEM保护二级醇羟基，得到化合物13。13在PPTS条件下选择性脱除一级醇羟基位置的TBS保护基，然后再氧化成醛，得到化合物15。在碱性条件下，已知片段7和化合物15发生aldol类型反应，遵循Felkin-Anh规则，以优异的选择性得到化合物16（d.r.=95:5 at C4）。因为后期只有C6位羟基可以参与δ-内酯的生成，所以新生成的C4位羟基也可以用TBS保护基保护（方便后期一步脱除两个TBS），从而得到化合物17。
（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）
接着，化合物17在碘诱导下发生氧化裂解，脱去保护基得到醛18（Scheme 4）。在LDA促进下，18和酯片段9发生aldol反应，得到四个异构体混合物19（d.r.=38:36:14:12）。该反应新生成的C3、C8位立体中心不影响后续合成。化合物19的碳碳双键在OsO4/NaIO4条件下发生氧化断裂得到醇，然后被DMP氧化得到产物20。作者设想在酸性条件下，20的两个TBS保护基会同时脱除，然后C6位羟基会参与δ-内酯化，得到理想产物22。然而实验结果显示，在氟化氢吡啶条件下，并没有得到理想产物22。因为脱去TBS保护基后的C4位羟基会进攻C8的酮羰基，得到非理想半缩醛化产物21。后期作者将21上的甲酯片段用氢氧化钠水溶液皂化，然后用盐酸调节pH到4，顺利发生δ-内酯化，得到理想产物22（烯醇式和酮式混合物）。
（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）
最后，在Davis氧化条件下，化合物22的C2位被氧化成叔醇，得到正确构型的化合物23（Noesy判断）。在该氧化反应中，作者发现不加碱与标准的加碱操作相比，反应的产率和选择性会更好。化合物23的C4位羟基只能被稍过量的DMP氧化，得到化合物6。而化合物6不稳定，无法用弱酸性硅胶柱层析分离纯化。作者最后使用半制备型反相HPLC，成功分离出6.6毫克纯品。在碳酸钾促进下，化合物6转化成24，24经过两次aldol反应，构建起高氧化态三环骨架和四个新的立体中心，得到理想产物25。25在溴化锌促进下脱去MEM保护基，得到1.4 mg Enterocin（1）。由于化合物6不稳定且缺乏足够的原料，作者未能对产率较差的最后三步反应进行进一步的优化。
（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）
总之，Bach课题组以22步0.4%的总产率，实现了高氧化态聚酮类天然产物Enterocin的首次化学全合成。该合成路线的后期阶段采取关键的仿生策略，利用两次分子内aldol反应，一步构建高氧化态三环骨架和四个新的立体中心。该模块化的合成思路有助于对天然产物Enterocin进行结构修饰，研究其相关衍生物的生物活性。