主任提问：ACEI 与 ARB 能不能联用？

主任提问翻车记：
问：依那普利与厄贝沙坦属于哪一类降压药？
答：依那普利属于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），而厄贝沙坦属于血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。
问：ACEI 与 ARB 联合是否合理？
答：这两类药都是通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统而起作用，作用机制相近，应该不合理。
问：为什么？
答：额……不知道诶，我回去翻翻书。

教材指南怎么说

  • 欧洲药品管理局（EMA）

2014 年 4 月 11 日，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布消息，不推荐 ACEI、ARB 或肾素抑制剂的两类药物联合使用，尤其是伴糖尿病肾病的高血压患者更不应 ARB 与 ACEI 的联合治疗。

  • 2017 年美国心脏病学会 AHA 指南

同时使用 ACEI、ARB 和 / 或肾素抑制剂有潜在危害，不推荐用于成人高血压（强不推荐，风险 > 获益，有害不应使用，高质量证据）。

  • 2017 年高血压合理用药指南（第 2 版）

临床用药注意事项：若单药治疗对血压控制不佳，则应考虑加量或采用联合治疗方案，禁止 ACEI 与 ARB 联合使用。
2017 年高血压合理用药指南（第 2 版）

  • 中国高血压防治指南 2018 年修订版

不常规推荐但必要时可慎用的联合治疗方案是：ACEI + β 受体阻滞剂；ARB + β 受体阻滞剂；ACEI + ARB；中枢作用药 + β 受体阻滞剂。

  • 中国高血压基层诊疗指南（ 2019 年）

CKD（慢性肾病）合并高血压患者的初始降压治疗应包括一种 ACEI 或 ARB，单独或联合其他降压药，但不建议 ACEI 和 ARB 联合。

  • 「马来酸依那普利片」药品说明书

双重阻断治疗（如在 ARB 使用时加用 ACEI）应局限于有肾功能密切监控的病例。

  • 「厄贝沙坦片」药品说明书

【禁忌】糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）联合使用。

循证医学证据

肾素 - 血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是重要的体液系统，既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，参与对靶器官的调节。目前有多种影响 RAS 的药物在治疗心血管疾病中广泛应用。
RAS 抑制剂主要包括 ACEI、ARB 和肾素抑制剂 3 类药物，其作用机制可参见图 1。
图1 RAS抑制剂的作用机制 （Renin 肾素，ACE 血管紧张素转化酶，AT1 血管紧张素受体，DRI 直接肾素抑制剂）
ACEI 与 ARB 同其他种类降压药相比，可更明显的减少蛋白尿，有效地延缓糖尿病与非糖尿病性慢性肾病的进程。RAS 阻滞剂是目前唯一被证明减少终末期肾病（ESRD）风险的一类降压药。
那么问题来了：ACEI + ARB 能不能出现协同作用，产生 1+1 > 1 的效果呢？
降压药原则上应该避免两种同类的、作用机制相似的药物联合，例如两种 β 受体阻滞剂、两种 ACEI、两种非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（CCB）等。但规则总有例外，不同种类的利尿剂，如噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂和袢利尿剂可以视情况联合，二氢吡啶类 CCB 与非二氢吡啶类 CCB 也可联合，这些联合是有高质量 RCT（随机对照试验）支持的。
作用于同一血压控制系统的两种药物联合作用未必有加强，反而有潜在危害，如 ACEI 与 ARB 的联合。
有多个高质量的 RCT 表明同时使用 RAS 阻滞剂（如 ACEI + ARB，ACEI 或 ARB + 肾素抑制剂阿利吉仑）增加心血管风险及肾脏风险：

  1. 2008 年发表于 NEJM 的 ONTARGET 研究招募 25620 例有冠状动脉、外周血管或脑血管疾病的患者或伴终末靶器官损害的糖尿病患者，分为三组：替米沙坦（Telmisartan，ARB 类）组、雷米普利（Ramipril，ACEI 类）组与联合用药组。结果发现两药联合治疗未增加获益却出现了更多的不良事件：低血压、高钾血症与肾功能不全。

  2. 2012 年的 ALTITUDE 研究发现，对于 2 型糖尿病与慢性肾病患者，肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）联合 ACEI 或 ARB 未见获益，增加高血钾与低血压风险。

  3. 2013 年 NEPHRON 研究因安全原因提前终止，糖尿病肾病患者 ACEI 联合 ARB 治疗增加高血钾症与急性肾损伤（AKI）风险。

小结：


ACEI + ARB 联合用药不合理，高质量的 RCT 表明其临床获益不明显，可增加高钾血症、肾功能不全等不良事件风险。
| 提问：
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）有哪些不良反应？
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策划 | 小舒克  绪国
作者 | 李勇 苏州市立医院
投稿 | drugs@dxy.cn

参考文献

1. 国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国医师协会高血压专业委员会. 高血压合理用药指南 (第 2 版)[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2017,9(7):28-121.
2. 中国高血压防治指南修订委员会等. 中国高血压防治指南 (2018 年修订版)[J]. 中国心血管杂志,2019,24(1):24-26.
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4. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA Sr, Williamson JD, Wright JT Jr. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018 Jun;71(6):e13-e115. doi: 10.1161/HYP.0000000000000065. Epub 2017 Nov 13. Erratum in: Hypertension. 2018 Jun;71(6):e140-e144. PMID: 29133356.
5. PRAC recommends against combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system。http://mrw.so/6fhxiF
6. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008 Apr 10;358(15):1547-59. doi: 10.1056/NEJMoa0801317. Epub 2008 Mar 31. PMID: 18378520.
7. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, Chaturvedi N, Persson F, Desai AS, Nicolaides M, Richard A, Xiang Z, Brunel P, Pfeffer MA, ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204–2213.
8. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, Leehey DJ, McCullough PA, O'Connor T, Palevsky PM, Reilly RF, Seliger SL, Warren SR, Watnick S, Peduzzi P, Guarino P; VA NEPHRON-D Investigators. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 2013 Nov 14;369(20):1892-903. doi: 10.1056/NEJMoa1303154. Epub 2013 Nov 9. Erratum in: N Engl J Med. 2014;158:A7255. PMID: 24206457.
9. 马来酸依那普利片药品说明书.
10. 厄贝沙坦片药品说明书.
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