男性，45 岁，因咳嗽发热 2 周入院。患者既往体健，2 周前咳嗽、咳大量砖红色痰液，体温最高 38 ℃，外院门诊查 CT 示左上肺空洞（图 1）而收入院。
肺空洞性疾病临床上以肺脓肿、肺结核与肺癌相对常见，鉴别诊断首先考虑「三剑客」：
肺脓肿：感染中毒症状重，起病急，寒战、高热、咳嗽、咳大量脓臭痰等。影像学可见均匀的大片阴影，空洞内常见液平，空洞周围常有浓密的炎性阴影。血炎症指标明显升高，支气管镜和痰脱落细胞学检查有助鉴别。经有效的抗菌治疗后咳嗽发热等症状可明显好转，影像学复查空洞可逐渐吸收。
肺结核：咳嗽咳痰 2 周以上或痰中带血是常见的可疑症状，发热常见，多为长期午后潮热，伴倦怠乏力、盗汗、消瘦等。病灶以上叶为主，空洞性肺结核的空洞形态不一，多由干酪渗出病变溶解形成洞壁不明显的、多个空腔的虫蚀样空洞，周围常有浸润，即所谓的卫星灶。痰 Xpert 检测、痰结核菌培养可确诊。
肺癌：中老年为主，多有长期吸烟史，起病较慢，毒性症状往往不明显，表现为刺激性咳嗽、痰中带血、胸痛与消瘦等。影像学空洞呈分叶状，有毛刺、切迹，癌组织坏死液化后可形成偏心厚壁空洞，内壁凹凸不平，空洞周围无炎症反应（无渗出），癌肿易转移，可伴肺门淋巴结肿大。肺癌诊断的金标准是病理，反复痰脱落细胞检查，气管镜或经皮肺穿刺活检以明确诊断。
肺空洞的病因诊断是一个临床挑战，多种疾病可导致空洞，而且表现各异。虽然影像学的晕症、外周结节、内壁不规整等表现有助于诊断，但仅凭影像学还不足以病因确诊，还需要结合临床线索、细菌学、病理学、治疗反应等综合评估。
根据年龄、临床表现及影像学表现，入院诊断为肺脓肿，予哌拉西林/他唑巴坦联合左氧氟沙星经验性抗菌治疗。入院后体温正常，咳嗽明显好转。入院第 3 天痰培养报「肺炎克雷伯菌」（图 2），对哌拉西林、左氧等敏感。考虑到目前抗菌方案敏感有效，遂维持原方案。查痰找抗酸杆菌（-），外周血 GM 试验（-），血培养（-），UCG（-），肿瘤相关标志（-）。建议气管镜检查进一步排查合并肿瘤、结核，但患者要求先保守治疗，复查 CT 后视情况而定。肺脓肿抗生素疗程 6～8 周，或直至 X 线胸片示脓肿和炎症消失，仅有少量的残留纤维灶哌拉西林/他唑巴坦+左氧氟沙星联合方案计划 3 周，若复查 CT 空洞明显吸收可安排出院，继续口服抗菌治疗。入院第 16 天时还一切风平浪静、气氛祥和，患者没有发热，咳嗽非常轻微，基本无痰，感觉又是一个简简单单、平平淡淡的病例。但是第 17 天画风突变：患者发热了，最高体温 38.0 ℃，咳嗽仍轻微，无咽痛、鼻塞，无皮疹，总之除了轻微咳嗽与发热余无特殊。于是急查血常规：WBC 3.05 * 109/L，N% 33.1%，淋巴细胞绝对值 1.58 * 109/L，PCT < 0.1 μg/L，高敏 CRP 4.4 mg/L（正常）。肺部感染控制不佳，细菌耐药了？痰液引流不畅？合并结核、肿瘤？于是提前复查胸部示左上肺空洞明显吸收（图 3），并不支持。图 3 入院前的胸部 CT（A），入院后第 17 天复查的胸部 CT（B）新冠病毒感染？本地为新冠低风险区，患者入院时查核酸（-），且影像学不支持。难道是流感病毒？送甲流咽拭子 PCR（-）。考虑到呼吸道症状明显好转，空洞明显吸收，气管镜检查意义似乎不大。患者目前仅发热，WBC 轻度下降，CRP 正常，可能是偶发事件，或者是某种病毒感染。先以静制动，密切观察病情变化。再发热第 2、第 3 天体温最高 39.4 ℃，患者除了发热，咳嗽并无加重，也无皮疹等。予退热补液等对症支持治疗。第 4 天最高体温 40.0 ℃，复查血常规，非常令人震惊：WBC 1.39 * 109/L，N% 3.3%，中性粒细胞绝对值 0.045 * 109/L，血小板 116 * 109/L ，PCT < 0.1 μg/L，高敏 CRP 44 mg/L。血培养报告（-）。中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020 年版）：2
按此标准患者已经属于粒缺发热！而且伴血小板轻度下降，但 PCT 正常，CRP 轻度升高，结合临床表现，暂不考虑血流感染等严重感染。很简单的一个肺脓肿病例，抗感染治疗后好转，为什么会粒缺发热呢，感觉山穷水尽疑无路！患者目前主要表现为粒缺伴发热，炎症指标升高不明显，发热原因是什么，难道是血液系统疾病？那有必要骨髓检查。值班主任反馈一条有意思的线索：以前也见过两例用哌拉西林/他唑巴坦后发热的，停药后就好转了。还有此事，从来没有听说过呀。以前没事乱翻书的时间，曾有国外病例报道用头孢洛林（第 5 代头孢）后出现粒缺发热伴皮疹的，停药后发热皮疹好转。3立即上 PubMed 扒文献，还真找到了不少线索。个案报道 1：2019 年台湾一 71 岁老年女性，因糖尿病右足坏疽住院，予哌拉西林/他唑巴坦 2.25 g q6 h 治疗，入院第 3 天后行右小腿截肢术。哌拉西林/他唑巴坦治疗第 13 天患者出现发热伴粒缺与血小板减少 (两系减少)，中性粒细胞绝对计数 0.19 * 109/L，血小板 5 * 109/L。经各种检查，排除了 DIC、自身免疫性血细胞减少、原发性恶性血液病、肝素诱导的血小板减少症（HIT）等。怀疑哌拉西林/他唑巴坦所致，到第 14 天哌拉西林/他唑巴坦累计剂量达 126 g，停用后予激素、输血小板等治疗，白细胞及血小板回升。4个案报道 2：65 岁男性因慢性跟腱感染而予哌拉西林/他唑巴坦治疗，第 13 天时出现高热 39 ℃ 伴全身广泛红斑疹。抗菌素改为美罗培南，48 小时后热退。根据欧洲药物过敏网络（ENDA）β 内酰胺类超敏反应的诊断推荐，进行了青霉素 G、阿莫西林、头孢呋新、哌拉西林/他唑巴坦与美罗培南的皮肤点刺及皮内试验，但均阴性。进一步单盲肌注哌拉西林/他唑巴坦 500 mg 进行激发试验。6 小时后，患者出现寒战、轻微红斑与 39 ºC 发热。立即肌注激素、抗组胺药与对乙酰氨胺基酚治疗，1 小时后症状缓解。随后数日患者未再出现发热。同样单盲肌注美罗培南、口服阿莫西林激发试验均（-）。由此确诊由哌拉西林/他唑巴坦引起的药物热（drug fever）。5系统综述：收集到 6 例个案报道，3 个队列研究，178 个临床试验与 2 个 I～III 期的临床试验资料。发现白细胞减少出现在哌拉西林治疗的第 15 天后。13816 名非粒缺发热患者中由哌拉西林诱发的粒缺非常罕见，仅 0.04%，没有死亡病例。哌拉西林诱发的粒缺目前认为是骨髓细胞停滞引起的，通常可逆。6通过「临床用药 APP」查阅哌拉西林/他唑巴坦的不良反应：哌拉西林/他唑巴坦引起的粒缺发热伴血小板减少可能性最大！考虑到极可能是哌拉西林诱发的粒缺发热，遂换药，抗生素调整为碳青霉酶烯类，并予升白治疗。停用哌拉西林当晚体温正常，后续也没有再发热。复查白细胞、血小板很快恢复正常。1. 哌拉西林诱发的粒缺发热、骨髓抑制非常罕见，多见于治疗后第 14 天，总体可逆，预后良好；2. 诊断主要是排除法，药物激发试验可确诊，但伦理学很难通过且有风险，所以极少施行。3. 管理原则包括停药，替代抗菌素治疗基础感染，对症支持治疗等；参考文献：
1. 葛均波, 徐永健, 王辰. 内科学 [M]. 第 9 版. 人民卫生出版社, 2018.2. 中华医学会血液学分会, 中国医师协会血液科医师分会. 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南 (2020 年版)[J]. 中华血液学杂志, 2020, 41(12):969-978.3. Khan U, Hadid T. Fever, rash and agranulocytosis. BMJ Case Rep. 2017 Mar 7;2017:bcr2017219403. doi: 10.1136/bcr-2017-219403. PMID: 28270401; PMCID: PMC5353480.4. Chen CC, Lin HA, Hung YJ, Chen JH. Piperacillin-tazobactam induced bicytopenia in low cumulative treatment doses. BMJ Case Rep. 2019 Dec 30;12(12):e232944. doi: 10.1136/bcr-2019-232944. PMID: 31892627; PMCID: PMC6954770.5. Linares T, Fernández A, Soto MT, Escudero E, Gacías L. Drug fever caused by piperacillin-tazobactam. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(3):250-1. PMID: 21548459.6. Scheetz MH, McKoy JM, Parada JP, Djulbegovic B, Raisch DW, Yarnold PR, Zagory J, Trifilio S, Jakiche R, Palella F, Kahn A, Chandler K, Bennett CL. Systematic review of piperacillin-induced neutropenia. Drug Saf. 2007;30(4):295-306. doi: 10.2165/00002018-200730040-00002. PMID: 17408306.
