CD28基因研究进展

免疫检查点是指免疫细胞拥有的一组具有调节和控制免疫应答持久性同时保持自我耐受的信号通路分子。免疫检查点可以是刺激性或抑制性的。免疫应答的功效由共刺激信号和共抑制信号之间的微妙平衡决定。抗原性的MHC/肽复合物与T细胞受体相互作用诱导的信号传导是T细胞活化的先决条件，但不足以单独启动T细胞反应。共刺激分子的进一步信号传导对于T细胞的最佳启动、扩增和分化至关重要。

初始T细胞中主要的共刺激受体是CD28，它是组成型表达的，是增强MHC-TCR的主激活信号的主要辅助信号。CD28和CTLA-4具有高度的同源性，具有相同的配体CD80和CD86（也叫B7-1和B7-2），CD28负责传递激活信号，活化T细胞，而CTLA-4负责传递抑制信号给T细胞，让T细胞不会杀伤其它细胞，包括肿瘤细胞。CTLA-4与配体的亲和力要高于CD28，因此会竞争阻断CD28的T细胞激活作用。在T细胞辅助激活的过程中，CD86优先表达，在与CD28结合上，CD86表现出优于CD80的结合能力，有利于T细胞激活。实际上，可以将T细胞活化与驾驶汽车类比。打开点火开关（通过TCR-CD3或信号1发出信号）很重要，但要使汽车行驶，必须踩下加速器（共刺激受体信号或信号2）。汽车开始行驶后，可能需要踩刹车（共抑制信号接收器）以降低速度或停止行驶。开车和T细胞激活之间的这种类比通常称为T细胞激活的点火-加速-刹车模型（图1）。

图1. CD28和CTLA-4调节初始T细胞的活化。初始T细胞的起始活化由同源TCR与肽-MHC复合物的结合产生（信号1，“点火”）。T细胞的稳定活化除了信号1以外，还需要CD28及其配体CD80/CD86的结合（信号1→2，“加速”）。T细胞活化后，与CD80/CD86具有更高的亲和力的CTLA-4受体被诱导产生在T细胞表面，并抑制其激活（“刹车”）。这个模型通常被称为T细胞活化的点火、加速和刹车模型。

CD28是免疫球蛋白超家族成员之一 ，为T细胞特异性由二硫键连接的同源二聚体表面糖蛋白，在啮齿动物的几乎所有T细胞、大多数人CD4＋T细胞以及一半的外周血CD8＋T细胞都有表达。对迟发型超敏反应以及Tc介导的细胞毒作用都有免疫调节作用。CD28及其配体之间的相互作用促进了高水平的IL-2和存活因子的产生，导致T细胞应答的启动。CD28通过互补决定区（CDR）3中存在的MYPPPY基序（图2）与其同源配体CD80和CD86相互作用。CD28在其配体结合位点附近具有独特的G链口袋。这个口袋可用于研究针对器官移植排斥和自身免疫性疾病的潜在治疗化合物。

图2. 多序列比对描述了关键基序，这些基序对T细胞活化的共刺激受体的功能很重要。

尽管单抗和双抗已显示出一定的临床疗效，但许多肿瘤治疗方面的问题仍然无法解决，比如：双抗不足以充分激活T细胞的活性，T细胞杀瘤效果不明显；病人体内的T细胞本身活力不够，双抗的优势不能完全展现出来。针对这些问题，科学家们尝试利用各种方法来解决，其中一种就是试图在双抗上再额外增加一个臂，这个臂是针对T细胞共刺激CD28信号的，这样有可能会增强T细胞的杀瘤效果。

针对CD28靶点，早年设计的药物由于激活后导致了严重因子风暴副作用，该靶点的研究降至冰点。2020年5月，赛诺菲已经启动了SAR442257的临床研究，SAR442257为CD38/CD28/CD3三特异性抗体。CD3抗体募集T细胞，CD28低亲和力抗体（毒性低）提供T细胞激活的第二重共刺激信号，增强T细胞的激活能力。未来，三特异性抗体有望为抗癌免疫治疗提供一条新出路。

参考文献：

1. Nandi D, Pathak S, Verma T, et al. T cell costimulation, checkpoint inhibitors and anti-tumor therapy[J]. Journal of Biosciences, 2020, 45(1).

2. Lan Wu et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through Tcell receptor co-stimulation. Nature Cancer (2019).