得知王敬则已反，萧鸾立即将他的儿子王幼隆、王世雄、王季哲、王少安等人抓起来，全部杀掉，双方再无转圜之余地。当时，王敬则的长子、黄门郎王元迁正率领一千兵马在徐州抗击北魏，萧鸾下令徐州刺史徐玄庆将其杀掉。前吴郡太守、南康王萧子恪是萧嶷之子，王敬则以拥立他为名起兵造反，吓得萧子恪逃得不知所踪。始安王萧遥光借此机会劝说萧鸾将萧道成、萧赜的子孙全部杀掉，萧鸾同意了，下令将宗室王侯都召入宫中。晋安王萧宝义、江陵公萧宝览（萧鸾侄子）等人安置在中书省，萧道成、萧赜的孙子们则安置在门下省，每人只可带两名随从，超过了就以军法从事，年幼者由乳母把他们带进宫来。夜里，萧鸾命太医煮了两斛花椒水，又命都水置办棺材数十具，准备到三更之时，将诸王侯全部毒死。正在这时，萧子恪独自一人赤脚步行赶回，二更时分到达建阳门，将姓名和所要启陈的事写于纸上，让人转达萧鸾。三更已到，萧鸾尚未起床，中书舍人沈徽孚就与萧鸾所信任的心腹单景隽商议，决定先不采取行动，等萧鸾起来后再说。不一会儿，萧鸾醒来，单景隽报告萧子恪已经来了。萧鸾一听，惊道：“还没有动手吗？还没有动手吗？”单景隽将萧子恪要陈启的王敬则如何想以拥立他为名谋反，他如何逃而不见，以及如何主动前来的情况转述了一遍。萧鸾听后，明白了事情的真相，边用手拍床边道：“萧遥光差点坏了大事，让朕滥杀无辜。”马上改变主意，设宴招待诸王侯。第二天，萧鸾让他们回到各自府中，并以萧子恪为太子中庶子。由于萧子恪的及时赶回，萧道成和萧赜的血脉免于断绝。与此同时，王敬则已率领一万甲兵渡过浙江，张瑰调遣三千兵力在松江抵挡，但是士兵们一听到王敬则部队的鼓声，马上四处逃散，张瑰只好弃郡署于不顾，逃到民间躲起来了。王敬则毕竟是开国功臣，五朝元老，再加上萧鸾所为太过无情。得知他起兵造反，百姓纷纷扛着竹竿、拿着锄头前来投奔，追随者超过十万。抵达晋陵时，南沙人范化杀了县令公上延孙响应。经过萧道成陵园时，王敬则想起萧道成对自己的恩宠，不禁放声恸哭。王敬则的前锋刚抵达曲阿时，曲阿令丘仲孚对治下吏民道：“反贼虽然一路乘胜，气焰嚣张，但毕竟是乌合之众，一盘散沙。如果我们把船收起来，并把长冈水坝挖开，放出大水挡住他们的去路，让他们在此停留几天的话，朝廷军队一定可以及时赶到，大功必定告成。”当王敬则的主力抵达曲阿后，果然因河渠干涸不能前进。永泰元年（公元498年）五月初二，萧鸾诏令前军司马左兴盛、后军将军崔恭祖、辅国将军刘山阳、龙骧将军、马军主胡松在曲阿长冈筑垒，又以右仆射沈文季为持节都督，屯驻湖头，守备京口要道。随后，王敬则对左兴盛、刘山阳两处发起猛烈攻击，朝廷军队抵抗不住，准备撤退，但突围未能成功，只好死战。这时，胡松带领骑兵从背后对王敬则发起攻击，那些追随他的普通百姓手中没有武器，纷纷惊慌而逃。王敬则就此一败涂地，还想找一匹马再战时被崔恭祖一枪刺倒在地，左兴盛麾下武士袁文旷上前将其斩首。当时，萧鸾的病情已经非常沉重，而王敬则猝然起兵举事，朝廷一片震惊，人心惶惶。得知王敬则兵败，众人终于松了一口气。平叛之后，按例要追查同党，但晋陵百姓因投附王敬则应该被处死的人特别多，太守王瞻上奏萧鸾道：“百姓愚蠢，易被煽动，没有必要严加追究。”萧鸾准许了这一建议，使数万人得以活命。王瞻，出身琅琊王氏，王导之后，王弘从孙，为官清廉，颇有节操。鉴于谢朓首先举报之功，萧鸾将其升为尚书吏部郎，谢朓三次上表辞让，萧鸾不准。之后，谢朓的妻子经常怀中藏刀要杀了他，吓得谢眺再也不敢与她相见。七月二十四，萧鸾以太子中庶子萧衍为雍州刺史，萧衍得以坐镇一方，拥有了自己的地盘和部曲。七月三十，萧鸾驾崩于正福殿，享年四十六岁。当天，太子萧宝卷即帝位。
遗诏中，萧鸾交待道：“之前曾授以尚书令徐孝嗣开府仪同三司，他辞而不受，可以再授之，沈文季可以担任左仆射，江祏可以担任右仆射，江祀可以担任侍中，刘暄可以担任卫尉。军政委托太尉陈显达，朝廷内外之事无论大小一并委托徐孝嗣、萧遥光、萧坦之、江祏，大事要与沈文季、江祀、刘暄三人商量，要职可以委托刘悛、萧惠休、崔慧景三人。”
江祏和江祀是亲兄弟，出身官宦世家，江德邻之子，他们的姑母是萧鸾的母亲。因为这层关系，兄弟二人虽无才干，却颇受重用。刘暄，彭城人，是萧鸾皇后的弟弟，因外戚身份而得重用。萧鸾为人猜疑多虑，深居简出，即位多年，竟然没有去过南郊祭天。他又对卜筮深信不疑，每次外出前都要占卜吉凶。如果去东边，则对人说去西边；如果去南边，则对人说去北边，不让人预先知道其行迹。刚有病时，萧鸾害怕别人知道，照样听政，阅览公文。很久以后，在下达给台省的文件中要白鱼来做药，外界这才知道他有病。所以，他的病逝显得很突然。为了皇位和江山，萧鸾可谓殚心竭虑，但萧宝卷却是个和刘子业、萧昭业不相上下的魔鬼。萧鸾死后，他很不喜欢灵柩停放在太极殿里，想尽快安葬了事，因徐孝嗣一再坚持，才得以停放超过一个月。每到萧宝卷该哭灵的时候，他就说自己喉咙痛。太中大夫羊阐进殿哭灵时哭得前仰后合，以致头巾掉到地上，露出了光头。看到这一幕，萧宝卷乐不可支，放声大笑，对左右道：“秃鹙来啼叫了！”秃鹙，一种水鸟，头项无毛，状如鹤而大，色苍灰，好啖蛇，性贪恶。将偌大国家交到这么一个奇葩手里，南齐群臣该作何感想呢？估计绝望之余都在思考怎么保全家族吧。
