一种监测和预防神经细胞恶化的方法——揭示TBI与AD之间的潜在联系
头部的猛烈打击或颠簸可能导致颅脑外伤（TBI），目前，在美国，大约有500万人在遭受TBI后遭受某种形式的慢性损伤。即使是轻度形式，TBI也会导致与多种神经精神疾病有关的终生神经细胞恶化。可悲的是，没有药物可以保护受伤后的神经细胞。在衰老和遗传因素之后，TBI是阿尔茨海默氏病（AD）的第三大诱因，但是，这两种情况之间的联系尚不清楚。
在今天在线发表在Cell上的一项新研究中，研究人员发现了一种防止脑神经细胞在受伤后恶化的新方法，这也揭示了TBI和AD之间潜在的机械联系。他们的发现还产生了一种新的损伤后神经细胞变性的血液生物标志物，这很重要，因为迫切需要能够诊断TBI并分期严重的基于机制的血液生物标志物。
在进行这项研究之前，以前曾有报道称，AD患者的死后大脑中一种称为tau的神经细胞中的小蛋白质被称为乙酰化的化学过程所修饰。但是还不清楚这种修饰是如何产生的，以及它在疾病过程中的作用。
“正常情况下，tau在神经细胞中发挥功能，以维持轴突的适当结构，这是神经细胞相互交流所需的神经细胞延伸，”这项研究的资深作者Andrew A. Pieper医学博士说，哈林顿发现研究所（HDI）研究者，大学医院（UH）HDI神经治疗中心主任，UH神经精神病学教授Morley-Mather，克利夫兰·阿尔茨海默氏病研究中心转化治疗核心主任，VA老年医学研究，教育和临床护理（GRECC）研究者。“鉴于AD与TBI之间的关系，我们想知道TBI是否还会出现乙酰化tau（ac-tau）升高，如果是的话，
皮珀博士的实验室发现，小鼠和大鼠中多种形式的TBI中ac-tau迅速增加，并且在未治疗神经细胞变性的情况下长期持续存在。他们还显示，当AD患者也有TBI病史时，人类AD脑中ac-tau的增加会进一步加剧。
“我们的研究表明，在ac-tau升高后，神经细胞体与其轴突交界处的特定结构被称为轴突初始节段分解，”该论文的第一作者，Min-Kyoo Shin博士解释说。学习。“结果，tau不再被适当地隔离在轴突中。这导致了轴突变性，继而导致神经系统损害。”
研究小组在TBI之后在新信号通路的三个结点中的每个结点处测试了治疗性干预措施，他们认为这些干预措施导致受伤后神经细胞活动增加。他们使用已知的药物或实验药物，发现所有这三点都提供了有效的治疗机会。
令人惊讶的是，他们发现，TBI对小鼠的NSAID类药物（通常用作止痛药的抗炎药）中的两种盐（盐酸盐和地氟尼松）具有有效的神经保护作用。相对于所有其他非甾体抗炎药，它们的抗炎特性不同，这两种药物均能抑制神经细胞中的乙酰转移酶，从而在脑损伤后将乙酰基添加到tau蛋白上。
接下来，他们检查了超过700万患者的记录，并发现与同期在其他患者中使用阿司匹林相比，使用海藻酸盐或二氟甲磺酸与AD和临床诊断的TBI发病率均降低有关。相对于Salsalate，在Diflunisal和Salsalate中的保护作用更强，这与diflunisal在抑制乙酰基转移酶方面的优越效能有关。将NSAID阿司匹林用作比较组，因为它不抑制乙酰转移酶。
最后，由于tau蛋白从大脑自由扩散到血液中，研究人员检查了TBI后血液中的ac-tau是否也可能升高。在小鼠中，他们发现ac-tau的血液水平与脑水平紧密相关，当使用降低脑ac-tau的药物治疗并保护神经细胞时，血液水平恢复正常。重要的是，他们还发现人类TBI患者的血液中ac-tau显着增加。
该研究的共同第一作者埃德温·巴斯克斯-罗萨（EdwinVázquez-Rosa）博士解释说：“这项工作具有许多潜在的临床意义。” “首先，它表明，通过这种新机制，水杨酸盐和地氟尼松药物提供了以前无法确定的神经保护活性，并且在为传统适应症开具这些药物的过程中，似乎也相对保护了患者免受神经退行性疾病的影响。因此，这些药物也许还可以帮助保护TBI患者免于发展为AD。最后，我们的工作提供了TBI后脑部神经变性的新血液生物标志物，可用于确定损伤后神经细胞恶化的严重程度和进展。”
弗吉尼亚东北俄亥俄州医疗保健系统副参谋长，凯斯西储大学医学院教授Robert A. Bonomo医师补充说：“我们的许多患者患有TBI或AD。这些重要发现将具有长期的巨大影响对我们退伍军人的影响。”
研究的下一步包括进一步研究ac-tau作为神经退行性疾病的生物标记物的适用性以及二氟苯磺酸或海藻酸盐作为对人的神经保护药物的潜在用途，以及对ac-tau引起神经机制的更深入研究。细胞变质。
Story Source:
Materials provided by University Hospitals Cleveland Medical Center. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference:
Min-Kyoo Shin et al. Reducing acetylated tau is neuroprotective in brain injury. Cell, 2021 DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.032