方法学｜Pfaltz《Science》烷基取代烯烃的不对称氢化
引言
烯烃不对称加氢反应是合成光学活性化合物最有用的反应之一，特别是在工业上具有重要应用价值。然而，目前所开发的催化剂的应用范围仅限于双键旁边有配位官能团或芳基取代的烯烃。
作者发现了一类手性铱催化剂，在未官能化三烷基取代烯烃加氢反应中具有较高的对映选择性。由于这些催化剂不需要底物中存在任何特定的官能团或芳基取代基，因此大大拓宽了不对称氢化反应的范围
催化不对称氢化具有高对映选择性，低催化剂负载，本质上定量产量，反应条件温和等吸引人的特点。自20世纪70年代初，著名的L-DOPA (L-dioxyphenylalanine)工艺在孟山都(Monsanto)建立以来，加氢在工业不对称催化中占据主导地位。
手性膦配体种类繁多，其中许多在铑和钌催化的氢化反应中具有很高的对映选择性。然而，尽管近几十年来取得了很大的进展，可以高对映体过量(ee)氢化烯烃的范围仍然有限。铑和钌催化剂都需要在C=C键附近存在一个可以配位到金属中心的极性官能团。脱氢氨基酸衍生物或烯丙醇的氢化反应是典型的例子。对于未功能化的烯烃，这些催化剂通常表现出低反应活性和不理想的对映选择性。因此，它们的应用仅限于某些适当功能化的底物。
几年前，我们引入了铱配合物与手性P,N配体(配位P和N原子的配体)作为催化剂，克服了这些局限性(图1)：
使用这种催化剂可以使各种非功能化的芳基取代烯烃具有高对映选择性和高催化效率的氢化反应。然而，在纯烷基取代烯烃的加氢反应中还没有令人满意的结果。在不需要任何特定官能团或芳基取代基的情况下，该反应可以应用于更广泛的有用底物。
最初，我们的工作重点是基于恶唑啉的P,N配体，如2和3，但最近，我们扩展了配体谱到包含咪唑啉环的衍生物(4)或吡啶或喹啉环结合手性主链(5)。我们期望附加环施加的更刚性的几何结构能提高对映选择性。由五、六元环衍生物衍生的铱配合物是一种高效的催化剂，其对映选择性普遍高于类似配体。在这里，我们报道了这些配体的某些衍生物可以引起高对映选择性的纯烷基取代烯烃加氢
探索
最初，使用(E)-和(Z)-烯烃7作为测试底物：
由于纯烃类的对映体难以通过手性色谱柱气相色谱或高效液相色谱进行分离，因此引入甲氧基苯基有助于产品分析。虽然不能排除远端芳基与铱催化剂的相互作用，但预计这种相互作用将是弱的，因此这些底物将是纯烷基取代烯烃的良好模型。
大多数配体与C=C键上含有芳基取代基的烯烃具有较高的对映选择性，但与(E)-和(Z)-7的配体表现不佳。吡啶基配体11、12和13是例外，其完全转化率和ee值介于83和98%之间。
在一系列恶唑啉和咪唑啉衍生的配体中，两种衍生物14和15获得了接近90% ee。然而，这两种配体只在一种底物异构体上表现良好。
双环吡啶亚膦酸配体11的对映选择性最好，(E)-和(Z)-异构体的ee分别为93%和98%。与以往的研究一致，(E)和(Z)异构体被转化为相反构型的产物。
这些结果激励作者寻找一个合适的底物，没有任何杂原子或芳基，但仍然允许可靠的测定对映选择性后的氢化。
环己基烯9满足这些要求。按照已公布的程序，它很容易以高异构体纯度(E/Z 99:1)制备，加氢产物的ee值可以在手性色谱柱上用气相色谱法测定。
该底物比烯烃(E)-和(Z)-7的要求更高，研究的大多数配体的ee值低于30%。我们只鉴定了两种配体，双环吡啶-亚膦酸酯11和12，它们能诱导>80% ee。然而，配体12作用后获得了92% ee，表明纯烷基取代烯烃的高度对映选择性加氢是可能的。
应用
举个例子，通过这种方式，生育酚萜烯侧链的立体中心可以有选择性地引入：
为这些生物上和经济上重要的脂溶性抗氧化剂提供了有吸引力的途径，这些抗氧化剂是维生素E的主要成分。迄今为止，尚无商业上可行的立体选择性全合成(RRR)-生育酚。
为了证明我们的催化剂对这类转化的潜力，我们研究了g-生育三烯乙酸酯16的加氢反应：
在这个反应中，三个C=C键发生氢化反应，产生了两个新的立体中心，因此可以形成四个立体异构体。
由于两个前手性双键都是(E)构型，因此两个反应位点的不对称诱导感应该是相同的，根据催化剂的绝对构型，可以形成(RR)-或(SS)-构型。底物中存在的立体中心的影响非常弱。测定加氢产物的同分异构体组成是困难的，但已经描述了一种合适的方法，乙酸酯17转化为相应的甲基醚后进行GC分析
评述