双胎妊娠并发子痫前期的研究进展（2019）
【作者】张凤悦 乔宠
【单位】中国医科大学附属盛妇产科
子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的并发症，以妊娠期高血压、蛋白尿为主要特征，可导致机体多器官损伤或功能障碍。研究表明，双胎妊娠PE的发病率较单胎妊娠高2~3倍。这里仅对双胎妊娠并发PE的预测指标及临床管理要点的研究进展进行阐述。
一、双胎妊娠并发PE的风险预测
双胎妊娠由于宫腔压力大及胎盘缺血缺氧，造成绒毛间隙白细胞活化和脂质过氧化，加重免疫损伤与氧化应激，导致血管内皮细胞结构损伤与功能障碍等，极易引起妊娠期高血压疾病，尤其是PE。研究指出，双胎妊娠并发PE的发生机制与单胎妊娠不同，双胎妊娠中PE发生风险的增加可能与胎盘血流灌注不足无关，主要与胎盘质量增加所引起的血管生成因子增多有关。那么在其病理机制的影响下，双胎妊娠并发PE的风险预测与单胎妊娠是否存在差异，现从以下几个方面进行阐述。
（一）
高危因素
我国2015年发表的《妊娠期高血压疾病诊治指南》中指出，PE的高危因素主要有年龄≥40岁、初产、体重指数（BMI）≥28、多胎妊娠、PE家族史（母亲或姐妹）、既往PE病史以及存在内科病史或隐匿存在（潜在）的疾病等。目前，双胎妊娠并发PE的研究中，高龄、初产、孕前肥胖或孕期体重增长过多、高血压家族史及既往妊娠期高血压疾病史等高危因素与单胎妊娠相同，因此选择合适的婚育年龄，控制孕前及孕期体重指数，调节初产孕妇的精神心理压力，特别是对存在高血压疾病史的双胎孕妇来说是十分重要的。除此之外，双胎妊娠并发PE特有的高危因素包括以下几个方面。
01
绒毛膜性及卵型
Francisco等的前瞻性研究表明，单胎妊娠、双绒双胎、单绒双胎PE的发生率分别为2.3%、8.1%和6.0%，与单胎妊娠相比，双绒双胎及单绒双胎发生PE的OR值分别为3.5和2.6。Bartnik等对312例双胎孕妇研究发现，双绒双胎妊娠子痫前期的发生率高于单绒双胎（13.3% vs 3.8%，OR=3.88，P=0.02）。由此可见，双胎妊娠PE的发病率高于单胎妊娠，且不同绒毛膜性双胎发生的PE风险不同。王金光等的荟萃分析显示，欧洲人群中单绒毛膜性双胎为发生PE的危险因素，北美洲人群中双绒毛膜性双胎为发生PE的危险因素，而亚洲人群中绒毛膜性并非该病的危险因素。因此，绒毛膜性与双胎妊娠发生PE的相关性尚不明确，仍需大样本数据进一步研究证实。
受精卵卵型与PE发生的相关性也颇有争议。有研究认为，双合子双胎（双受精卵，dizygous，DZ）比单合子双胎（单受精卵，monozygous，MZ）更易发生PE或子痫；但也有研究表明，两种卵型的双胎孕妇，PE的发生率差异无统计学意义。
02
辅助生殖技术
目前已有大量研究证实体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）会增加双胎妊娠PE的发病风险。Rania等对4428例双胎妊娠产妇的回顾性分析发现，IVF-ET受孕的双胎孕妇与自然受孕相比，PE的发生率分别为13.8%和7.6%，认为IVF-ET为双胎妊娠PE的独立危险因素。另Sekhon等对接受卵母细胞捐献者与使用自卵母细胞者各56例对比研究发现，接受卵母细胞捐赠的双胎妊娠孕妇PE的发生率更高，这可能与接受捐赠者失去免疫耐受机制有关。此外，胚胎冷冻保存也可能会诱导胚胎和滋养细胞基因表达的变化，进而导致PE的发生。
03
种族
在Fox等的研究中，证实非白种人是双胎妊娠PE的独立危险因素（aOR=1.609，95%CI：0.757～3.420）。另有研究对858例双胎妊娠孕妇进行分析，发现非白种人的双胎孕妇PE的发生率更高（22.4% vs 14.5%, P=0.029），这可能与不同种族生存环境及体内微小遗传差异有关。
（二）
生物物理指标
母体生物物理检查结果具有方便获取，易于统计及分析的特点，妊娠期常用的检查项目包括母体血压测量及超声监测。
01
母体平均动脉压（maternal average arterial pressure，MAP）：
有研究表明，在早孕期单胎孕妇应用MAP对PE的预测能力优于单独采用舒张压或收缩压，双胎孕妇中PE患者的MAP水平显著高于非PE患者，而对比研究正常双胎妊娠与单胎妊娠孕妇的MAP水平无明显差异，绒毛膜性不同的孕妇MAP水平也基本相近。由此可见，临床中若双胎孕妇MAP水平显著增高，则提示发生PE的风险也随之增高。
02
超声检查
目前研究表明，在单胎妊娠中PE患者的子宫动脉值显著增高，对早孕期发生PE有一定的预测意义。但是在双胎妊娠中PE与子宫动脉搏动指数（pulsatility index, PI）值的研究较少，且结果不一致。一部分研究结果显示，早孕期正常双胎组PI值低于正常单胎组，双胎妊娠PE组的PI值低于正常双胎妊娠组，双绒双胎PI值低于单绒双胎，差异均有统计学意义。而Rizzo等研究显示，双胎妊娠PE组的PI值显著高于正常双胎妊娠组，且不同绒毛膜性PI值并无明显差异。因此在双胎妊娠中，子宫动脉PI值的变化与PE的关系尚不明确，需要临床数据做进一步的研究证实。
（三）
血清生化指标
母体血清中存在多种生化因子，在PE的发生发展过程中起着重要作用，且在单胎妊娠PE、双胎妊娠PE及正常孕妇血清中浓度有所差异，因此对于PE有一定预测价值。
01
血管生成因子
主要包括促血管生成因子和抗血管生成因子，如胎盘生长因子（placental growth factor，PGF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），可溶性酪氨酸激酶-1（soluble Fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）和可溶性内皮因子（soluble endoglin，sEng）。近年对于血清学指标的研究着重于sFlt-1和PGF，且研究结果不一致。DrÖge等验证发现sFlt-1/PlGF预测双胎妊娠并发PE发生风险的最佳截断值为53，敏感度与特异度分别为94.4%和74.2%，在并发PE的双胎妊娠孕妇中，sFlt-1及 sFlt-1/PlGF比值升高，同时伴有PGF水平的显著降低。而近期的一项研究结果显示，双胎妊娠PE组与双胎妊娠非PE组的血清学指标并无明显差异。sEng血清浓度在PE孕妇中明显升高，且这种差异在PE发生前的2～3个月开始出现，但在双胎妊娠并发PE的孕妇中sEng的表达变化尚不明确。因此，双胎妊娠中关于血管生成因子与PE的关系，仍需大样本数据做进一步验证。
02
免疫因子
主要包括妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A, PAPP-A）和胎盘蛋白13（recombinant placental protein 13, PP-13）。研究指出，在双胎妊娠中，PE孕妇其早孕期PP-13血清水平高于非PE孕妇，孕早中期孕妇血清PAPP-A水平较非PE孕妇明显升高，这与单胎妊娠研究结果相反，将PP-13及PAPP-A纳入双胎妊娠PE的风险预测模型可提高PE的检出率。但也有研究结果发现，并发重度 PE 的双胎妊娠孕妇PP-13低于对照组，而轻度 PE 孕妇却高于对照组，可见PP-13与双胎PE的关系还有待进一步研究。
03
内分泌因子
主要包括抑制素A及激活素A。Svirsky等研究发现，发生PE的双胎妊娠患者孕早中期血清抑制素A水平显著高于未发生PE组（P＜0.02）。而激活素A在双胎妊娠PE患者中的表达尚缺乏相关研究。另外，双胎妊娠孕早期血清人绒毛膜促性腺素（human chorionic gonadotropin，HCG）水平高于单胎妊娠，且最终发展为PE的双胎患者孕早期血清HCG水平显著高于未发生PE人群（P=0.004）。因此，双胎妊娠孕妇早孕期血清抑制素A及血清HCG水平的监测有助于预测PE的发生。
（四）
联合筛查
采用单一指标预测PE难以达到预期效果，如何联合母体病史、生物物理指标及血清生化指标等构建双胎妊娠PE的风险预测模型已成为目前研究热点。Svirsky等联合早中孕期PGF、PAPP-A浓度及子宫动脉PI、MAP等多项指标对144例双胎妊娠进行PE风险预测，在假阳性率为10%时检出率为65%。另有将PP-13加入上述模型中对105例双胎孕妇进行预测，检出率为75%。Francisco等结合母体因素、MAP、子宫动脉 PI和母体血清PGF水平对双胎妊娠孕妇进行联合预测，发现32周前的PE检出率是100%，37周前的检出率是 99%，但假阳性率较高（75%）。虽然目前在双胎妊娠中联合风险预测模型的临床大样本研究较少，且检出率各不相同，但联合筛查对于双胎妊娠PE的预测意义是不可否认的，如何建立一个适用于临床并且检出率高、假阳性率低的预测模型是今后研究的重点。
二、双胎妊娠并发PE的临床管理
PE是孕产妇死亡的主要原因之一，对母婴均可造成影响，导致不良妊娠结局。对孕产妇的影响主要包括胎盘早剥、HELLP综合征、低蛋白血症、产后出血和多器官受损等并发症；对围产儿的影响包括胎儿生长受限、胎儿宫内窘迫、早产、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征及围产儿死亡等。双胎妊娠更易出现PE，较单胎妊娠更易出现以上不良妊娠结局。
目前国内外尚没有关于双胎并发妊娠期高血压疾病的诊疗共识，多根据现有的单胎妊娠期高血压疾病的诊治指南及专家共识，结合双胎妊娠的临床特点，制定个体化治疗方案。由于双胎妊娠PE的病情变化快，发展难以预测，高质量的产前检查和监测对延缓PE病情发展极其重要。要适当增加产检次数，重视观察母体有无头痛、眼花、血压和尿量等变化，注意胎心监护和胎儿生长发育情况的超声监测，另外还要进行眼底、凝血功能和重要器官功能的检查等。对于多胎妊娠，妊娠期高血压疾病的预防重于治疗，指导孕妇自我监测，如每日清晨空腹排尿后测量体重、每日早晚两次测量血压、每周1次血糖小轮廓试验，做好监测记录供产前检查医生参考，以便出现异常倾向时能够尽早发现。2011年英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）多胎妊娠指南建议，有以下高危因素（初产妇、年龄≥40岁、两次怀孕间隔时间≥10年、初次就诊BMI≥35 kg/m2和PE家族史）的双胎孕妇，从孕12周开始每日服用75 mg阿司匹林直至婴儿出生，以预防PE的发生。但此推荐对于我国人群的适用性尚无临床数据支持，有待进一步研究。由此可见，重视产检质量、动态监测、及时发现母儿风险是防范双胎妊娠孕妇发生PE及不良结局的重要手段。
另外，关于双胎并发PE的治疗及终止妊娠方面，主要参考现有的多胎妊娠指南及妊娠期高血压疾病指南：
（1）
收缩压≥160 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg的多胎妊娠孕妇应进行降压治疗，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg的多胎妊娠孕妇酌情应用降压药；若采用硝苯地平、拉贝洛尔等降压药物进行降压治疗时，需保证血压≥130/80 mmHg。
（2）
硫酸镁是子痫治疗的一线药物，也是重度子痫前期预防子痫发作的重要用药，需要注意的是，双胎妊娠孕妇孕期体重及血容量增加明显，在使用硫酸镁预防子痫发作时需充分评估利弊，筛查有无肺水肿等高危因素后，密切监测下谨慎用药。
（3）
双胎妊娠孕妇孕期营养需求量大，较单胎孕妇更易出现低蛋白血症，水钠潴留更严重，因此在补充白蛋白或血浆的同时需控制输液速度和输液量，慎用利尿剂或扩容治疗。
（4）
终止妊娠的时机是临床争议较多的问题，需综合评估孕周及母体-胎盘-胎儿的病情程度。徐娟通过对152例双胎妊娠孕妇研究提出，当合并母体并发症时，应积极控制疾病，在确保母体安全的前提下，可考虑孕34周后即终止妊娠，如小于34周，可通过糖皮质激素促胎肺成熟以尽量提高围产儿存活率。该研究对临床诊治有参考价值，但研究例数较少，仍需要大样本数据做进一步研究。另外指南提出，对于无合并症及并发症的单绒毛膜双胎可于孕36～37周时终止妊娠；双绒毛膜双胎可于孕37～38周时终止妊娠；单绒毛膜单羊膜囊双胎建议于孕32~34周时终止妊娠，也可根据母胎情况适当延迟分娩孕周。由此可见，绒毛膜性影响终止妊娠的时机。
（5）
分娩方式的选择需综合考虑母亲病情、胎龄、胎儿受损情况、宫颈条件以及对后代的期值。目前研究表明，双胎妊娠并发PE患者的剖宫产率较单胎妊娠高，这可能与家庭期望值、剖宫产手术指征中明确规定双胎妊娠合并严重并发症者需要尽快终止妊娠有关。因此，对于双胎妊娠并发PE的患者，择期剖宫产终止妊娠仍然是最佳的分娩方式。
综上所述，双胎妊娠并发PE的预测及诊治是产科领域的重点。根据我国现有的医疗条件及国情，双胎妊娠并发PE的管理应以风险预测管理为主，做到早期识别高危人群，加强孕期检查、风险评估以及产前保健，综合评定利弊以把握终止妊娠的时机及分娩方式，对降低双胎妊娠并发PE的发生率及保证母婴安全具有重要意义。
参考文献（略）
张凤悦, 乔宠. 双胎妊娠并发子痫前期的研究进展［J/CD］. 中华产科急救电子杂志， 2019， 8(1): 54-57.