乙肝HCC基因组新发现，美日科学家揭示，HBV整合特征

近期，美国和日本研究人员在科学杂志《Viruses》上，介绍了在肝细胞癌（HCC）基因组中发现的乙肝病毒（HBV）整合特征。研究人员认为，近半HCC病例与乙肝病毒感染相关，这往往导致HBV序列在人类基因组中整合。

乙肝HCC基因组新发现，美日科学家揭示，HBV整合特征

慢性HBV感染，在肝细胞癌的病理生理过程中起重要作用。大规模预防性疫苗接种，减少了乙肝病毒感染发生率。然而，本研究人员介绍，慢性HBV感染仍然持续存在于3.5%的全球人口中。HBV感染通过会导致人类基因组中的HBV序列整合。准确地识别和描述HBV整合事件是非常必要的。了解HBV在HCC基因组中的整合位点，可能为治疗开发提供新的靶点。

在这项研究中，来自美国佛蒙特大学微生物学与分子遗传学学系和日本京都大学人类生物学高级研究所等研究人员使用VIcaller方法，对此前在88例HCC患者中检测到的HBV整合进行了全面分析。将本研究结果与之前使用HBV特异性方法的研究结果进行了比较。此外，研究人员还首次检查和表征了新的非复发性HBV基因整合。值得注意的是，VIcaller方法通过发现已知癌症相关基因新整合，是具有诊断潜力的。

在样本73T和90T中，发现了以往未曾报道过的TERT内含子整合，这些发现首次为相应的HCC患者提供了可能的基因诊断或解释（这还需要进一步研究）的证据。在7个非复发性肿瘤相关基因中，发现了HBV与高度整合等位基因的整合，包括包括GAS7、NSP、RSPO2、NRG1、PRDM16、ARID1B和AFF1。GAS7已被证明直接受P53调控，是介导乳腺癌转移的关键机制的一部分，NRG1融合被认为是肺腺癌的驱动因子，PRDM16在白血病中的作用，ARID1B在卵巢癌中的作用，AFF1在白血病中的作用也有报道。

已有研究表明，GAS7介导的通路抑制了奥沙利铂(一种烷基化抗肿瘤药物)治疗后肝癌细胞的增殖，抑制GAS7使药物的有益作用失效。同样，NRG1通过增加上皮-间质转化促进肝癌细胞的转移，从而增加癌细胞的迁移行为(NRG1的遗传变异也与精神分裂症有关)。只在正常组织中观察到一些意外HBV整合，而在配对的肿瘤组织中没有观察到。多数整合等位基因片段的整合程度都很低(<5%)，包括那些位于癌症相关基因的整合片段。

还观察到肿瘤组织中，整合HBV序列的长度通常比整合正常组织中的短。需要进一步研究来更好地理解HBV整合如何在HCC中发挥作用，包括HBV整合长度、插入HBV-DNA区域的功能作用、HBV整合的细胞比例以及其他协变量或因素。例如，已知HBV X区与HCC发病高度相关。研究人员还发现肿瘤组织中，许多HBV整合包含HBV增强子或启动子区域，包括部分HBV X区域。

研究人员介绍，这些研究结果进一步支持我们提出的整合等位基因部分分析，在识别癌病毒相关基因研究中的重要性。另外，还对新的非复发性HBV基因整合通路分析，揭示了许多潜在参与HCC的关键代谢通路。值得注意的是，许多涉及ADH4的途径都是富集的hit。适当的ADH4功能对酒精代谢至关重要。ADH4和其他酒精脱氢酶相关基因的功能变化与酒精依赖或酒精诱导的医学疾病有关。

酒精被归为1类致癌物。过量饮酒可导致脂肪肝、肝硬化，并最终发展为肝癌。此外，许多最近的出版物表明，FAK表达异常有助于肝细胞癌的发生和侵袭，我们发现涉及ITGA11、VCL和LAMA等基因的局灶粘附通路富集，这一发现得到了支持。总体来看，来自美国与日本研究人员于2021年2月4日在《Viruses》发表的这项研究指出：

我们分析发现，涉及醇脱氢酶4基因的多种途径，如视黄醇、酪氨酸和脂肪酸的代谢途径。对HBV整合位点的进一步分析揭示了不同模式，包括整合上断点、整合基因组长度、整合肿瘤和正常组织之间的等位基因部分。研究表明，VIcaller方法通过发现癌症相关基因中的新的克隆整合具有诊断潜力。综上所述，虽然VIcaller是一种游离病毒组的假设方法，但它仍然可用于准确识别特定候选病毒的全基因组整合事件，以及其整合等位基因部分（研究人员：Pranav P. Mathkar 、Xun Chen、Arvis Sulovari and Dawei Li ，他们来自美国佛蒙特大学微生物学与分子遗传学学系、日本京都大学人类生物学高级研究所、美国西雅图Cajal神经科学公司、美国佛罗里达大西洋大学Charles E. Schmidt医学院生物医学科学系）。