早读 | 痛风患者“碱化尿液治疗”全攻略，点击速学！
痛风是一种以高尿酸血症（HUA）的为特征的代谢性炎症疾病，当血清尿酸浓度（sUA）> 420μmol/L时，尿酸一钠（MSU）晶体可形成并沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及结缔组织中，进而发生急性痛风性关节炎，同时HUA和痛风也是慢性肾病、心脑血管疾病、高血压及代谢性疾病的独立危险因素。
除尿酸盐浓度，pH值也是影响MSU沉积的因素之一，pH值降低可增强晶体的成核反应，从而促进MSU在关节部位的结晶，尿液碱化可增加尿酸盐溶解度，促进尿酸排泄、防止MSU沉积及降低泌尿系尿酸结石的发病风险。
《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》（2020年）中指出，最佳晨尿pH值为6.2-6.9，pH值过低会使肾结石发生率增高，过高虽可增加尿酸溶解度，但也会增加磷酸钙结石发生率。
（一）碱化尿液的药物
临床常用的碱化药物有枸橼酸盐制剂、碳酸氢盐、乙酰唑胺、氨丁三醇等，其中枸橼酸钾是临床最常用的碱剂。
①枸橼酸盐制剂
枸橼酸盐制剂适于尿酸性肾结石、草酸钙结石及低枸橼酸尿者，可与降尿酸药物联用，包括枸橼酸氢钾钠、枸橼酸钾、枸橼酸钠和枸橼酸钾镁等制剂，其中枸橼酸钾是目前治疗尿路结石最常用的碱剂，还可用于胱氨酸结石，同时降低结石复发率，降低体外冲击波碎石术后残石的生长速度。
口服枸橼酸钾主要在肝脏代谢为钾和碳酸氢盐，生成的碱负荷减少了肾近端小管枸橼酸的重吸收和代谢，而增加了尿枸橼酸的排泄和pH升高。其作用机制主要包括：
1）尿液中枸橼酸根离子与草酸根离子竞争性结合钙离子，降低尿中钙离子浓度和草酸钙饱和度，而抑制了草酸钙结晶的形成；
2）碱化尿液，增加尿酸的溶解度，防止尿酸结石形成；
3）抑制草酸钙自发成核而阻止草酸钙晶体形成；
4）增强尿路结石抑制因子的活性，增强其抑制晶体作用。
枸橼酸钾使用剂量一般根据尿pH值决定，起始用量为2.5-5g/d，疗程2-3个月，服药后监测24h尿pH值作为尿液碱化疗效的判断指标。
注：枸橼酸钠可诱发钙肾结石并发症，原因可能是在强碱治疗过程中，钠摄入量过高致尿酸钠过饱和，而促进尿酸盐和草酸钙结晶形成。
注意事项：最常见不良反应是胃肠道不适、恶心、腹痛和腹泻，较轻微。注意监测血钾水平，避免发生高钾血症。枸橼酸钾有引起高钾性心律失常事件的报道，尤其是在肾功能受损的老年者中，摄入后高钾血症的风险增加，易发生致死性高钾性心律失常。
禁用于急性肾损伤或慢性肾衰竭、严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染及肝功能不全者与保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）联用时，易引起高钾血症；枸橼酸盐制剂与含铝的药物同用会增加铝的吸收，若联用建议间隔至少2h。
②碳酸氢钠
碳酸氢钠适于不能耐受枸橼酸钾者或肾功能不全合并代谢性酸中毒者。正常饮食下，机体为了维持酸碱平衡，肾脏排出等量的酸并重新吸收被过滤的碳酸氢盐，故碳酸氢盐的摄入增加了生物的缓冲能力，并有很强的碱化作用。此外，碳酸氢钠可用于胱氨酸结石，其可提高尿pH值，而提高尿中胱氨酸溶解度。
剂量0.5-1.0g口服，tid。晨尿酸性时，晚上加服乙酰唑胺250mg，可增加尿酸溶解度，避免结石形成。
注意事项：碳酸氢钠口服产气明显，不良反应主要为胀气、嗳气、胃肠道不适，其他有继发性胃酸分泌增加，长期使用需警惕血钠升高、碱血症。因钠负荷促使尿钙排泄，增加了钙肾结石形成的风险，同时也增加充血性心力衰竭、肝硬化和高血压失控的风险。
碳酸氢钠使用过程中血碳酸氢根浓度应维持在22-26mmol/L，血碳酸氢根浓度>26mmol/L可增加心衰的风险，血碳酸氢根浓度<22mmol/L可增加肾脏疾病的风险。与其他药物相隔1-2h服用。
③乙酰唑胺
乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂，被用作增加尿酸碱度的辅助药物，适于胱氨酸结石和尿酸性结石者。此外，对无法达到预期尿液pH值或需大剂量碱剂而致胃肠道不良反应者，可选用乙酰唑胺。
剂量为每天250-4000mg，血浆半衰期为4-8h，其可在6-12h内可迅速被吸收并随尿液排泄，可作用于近端肾小管，通过阻断碳酸氢盐的重吸收和抑制氢离子的排泄而碱化尿液。
研究发现，对已服用枸橼酸钾但pH值无法达6.5的尿酸结石和胱氨酸结石者，添加乙酰唑胺可有效地将尿液pH值提高到6.5。
注意事项：乙酰唑胺可减少尿枸橼酸盐排泄，并促进尿钙排泄，增加了磷酸钙结石形成的风险；可引起代谢性酸中毒，致骨密度和矿物质的净损失及低钾血症的发生。乙酰唑胺碱化尿液的临床证据有限，故需频繁的临床检测和实验室随访。
④氨丁三醇
体外实验表明，氨丁三醇对尿酸的溶解性强于碳酸氢钠，且量效关系无明显的下降现象。氨丁三醇由肾脏排出，在体内甚至尿液中的浓度均较碳酸氢盐易控制；不含钠，对心血管的负担较小。
成人每天使用的剂量为1-7g。
注意事项：氨丁三醇碱性较强，只能静脉注射用药，且静脉注射的不良反应较为严重，故临床直接使用氨丁三醇碱化尿液的可行性较小。
（二）碱化尿液的治疗推荐及最佳时机
2012年ACR指南建议尿路结石者，在降尿酸治疗过程中应增加液体的摄取，并采取碱化尿液（枸橼酸钾）治疗；2017年英国风湿病学会痛风管理指南指出，有痛风和尿石病史者鼓励每天饮用水>2L，避免脱水，在复发结石形成者中应考虑用枸橼酸钾碱化尿液（60mEq/d）。
2020年ACR指南指出，目前尚无充分证据支持在使用促尿酸排泄药物时常规检测尿酸水平及碱化尿液治疗，若合并尿酸性肾结石和/或尿pH值＜5，建议给予适当碱化尿液治疗，但需监测尿pH值及水钠潴留、高血压、腹胀等不良反应。
《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》（2017年）中指出，碱化尿液治疗：接受降尿酸药物，尤其是促尿酸排泄药物治疗者及尿酸性肾石症者，推荐将尿pH值维持在6.2-6.9，以增加尿中尿酸溶解度，尿pH值过高增加磷酸钙和碳酸钙等结石形成风险。
《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》（2020年）中指出，建议高尿酸血症与痛风者晨尿pH值<6.0，尤其是正服用促尿酸排泄药物时，定期监测晨尿pH值。pH值<6.0时，建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液，使晨尿pH值维持在6.2-6.9，以降低尿酸性肾结石的发生风险和利于尿酸性肾结石的溶解。低pH尿(尿pH<6)是尿酸性肾结石形成的重要原因。促尿酸排泄药物如苯溴马隆，可致尿尿酸浓度明显升高，增加尿酸性肾结石形成的风险。建议晨尿pH值<6.0尤其使用促尿酸排泄药物者应定期监测晨尿pH值。
《高尿酸血症及痛风患者尿液碱化治疗的利与弊》（2021年）中指出，尿液碱化最合适的时机和碱性盐的剂量一直是有争议的问题。餐后尿液pH的增加可防止尿酸结石的形成，但在痛风者中餐后的碱性潮汐可能消失。24h尿液监测中，尿酸排泄的昼夜节律致夜间和清晨的尿液pH过低，易形成尿酸结石。标准剂量的枸橼酸钾疗效不佳的情况下，增加夜间的碱剂量，可改善清晨的酸性尿。
此外，指南指出，使用促进尿酸排泄药物时需同时使用枸橼酸钾以碱化尿液。每日单剂量（一个脉冲30-75mEq）或甚至每隔一天使pH值达到6.5，足以防止尿酸结石形成。
目前的临床实践、临床研究都使用24h的尿液收集来评估尿酸性结石的风险和治疗反应的充分性。因细菌的生长和尿素分解产生的氨，在储存条件不充分的情况下，尿液很容易碱化。在排尿后进行定期的测量似乎是可行的，但没有证据表明1天或1周的次数。
最近有研究表明，尿pH值的峰值出现在服用碱化药物后2-4h，故测定24h尿平均pH值或服药后2-4h间尿液pH值能更好地反映碱化尿液的治疗效果，避免碱化尿液过度。
参考文献：
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