艾伯维JAK抑制剂达到3期临床终点；默沙东18.5亿美元拓展自身免疫疾病研发管线
近日，赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合宣布，美国FDA已批准PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab-rwlc）用于一线治疗PD-L1高表达（肿瘤比例评分≥50%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者患有转移性或局部晚期疾病，肿瘤不携带EGFR、ALK或ROS1变异。在中国，cemiplimab也已经获批开展临床试验，与含铂化疗联用或单药一线治疗晚期或转移性NSCLC患者。
无论是在全球还是在中国，肺癌都是癌症死亡的首要原因。2020年，全球估计有220万新确诊病例。在中国，每年有超过78万人确诊患上肺癌，超过62万人因此而去世。所有肺癌中约84%为NSCLC，其中75%确诊时已为晚期，预计PD-L1高表达病例占患者总数的25%-30%。
Libtayo是一种靶向T细胞表面免疫检查点受体PD-1的全人源化单克隆抗体。通过与PD-1结合，它可以阻断癌细胞利用PD-1通路抑制T细胞的激活，从而增强T细胞的抗癌免疫反应。这款PD-1抑制剂此前已经获得FDA批准治疗晚期基底细胞癌和局部晚期或转移性皮肤鳞状细胞癌。
最近在《柳叶刀》上发表的3期临床试验数据显示，在经FDA批准的检测确认肿瘤PD-L1表达≥50%的患者中，与化疗相比，Libtayo将死亡风险降低了43%。值得一提的是，这项临床试验中允许最初分组时接受化疗的患者在疾病进展后转换到Libtayo组接受治疗，大约70%最初接受化疗的患者在临床试验过程中转换到Libtayo组。临床试验的详细疗效数据如下。
▲Libtayo在确认肿瘤PD-L1表达≥50%的患者中的疗效数据（图片来源：参考资料[1]）
艾伯维（AbbVie）日前宣布，其选择性JAK抑制剂upadacitinib在治疗中重度溃疡性结肠炎成人患者的第二项3期临床试验的诱导部分达到了临床缓解（clinical remission）的主要终点。在这项研究中，接受upadacitinib治疗的患者中有33%在第8周达到临床缓解（根据改良Mayo评分），显著优于安慰剂组的4%（p<0.001）。近来upadacitinib在治疗多种炎症性疾病的试验中捷报频传，去年12月，它先后在治疗溃疡性结肠炎和特应性皮炎的3期临床试验中达到主要终点。而且在今年获得欧盟批准，用于治疗成人活动性银屑病关节炎（PsA）患者和活动性强直性脊柱炎（AS）患者。
溃疡性结肠炎是由大肠炎症引起的慢性、全身性、炎症性疾病，它引发腹痛、血性腹泻、严重的排便紧迫感、体重减轻和疲乏。症状的严重程度和疾病复发的不确定性给患者造成了沉重的负担，并经常导致残疾。
Upadacitinib由艾伯维科学家发现和开发，是一种每日口服一次，选择性和可逆性JAK抑制剂。2019年8月，它获得美国FDA批准，治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。JAK蛋白家族介导多种炎性因子的信号传导。因此，upadacitinib目前在多项临床试验中接受评估，用于治疗特应性皮炎、克罗恩病、银屑病关节炎等多种炎症性疾病。 在艾伯维的药物管线中，它与TNF抑制剂Humira和IL-23抑制剂Skyrizi构成了治疗多种自身免疫疾病和炎症性疾病的“三驾马车”。
除了达到临床缓解的主要终点以外，upadacitinib还达到这一临床试验的所有关键性次要终点。例如，与安慰剂相比，接受upadacitinib治疗的患者中74%在第8周获得临床应答，安慰剂组这一数值为25%（p<0.001）。此外，在第8周，接受upadacitinib治疗的患者中有44%获得了内镜改善（endoscopic improvement），安慰剂组这一数值为8%（p<0.001）。
▲Upadacitinib的临床疗效数据（图片来源：参考资料[2]）
Kura Oncology日前宣布，其在研疗法tipifarnib获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带HRAS基因突变的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。这些患者在接受含铂化疗后疾病出现进展，而且变异等位基因频率≥20%。Tipifarnib是一种强效的选择性口服法尼基转移酶抑制剂，可以间接抑制HRAS蛋白活性。
HNSCC是全球第七大最常见癌症，每年新发病例超过88.5万。尽管最近治疗取得了进展，但患者预后仍然较差，二线治疗对许多患者的临床获益有限，客观缓解率（ORR）为6-16%，中位无进展生存期（PFS）为2-3个月，中位总生存期（OS）为5-8个月。在HNSCC中，约有4-8%的患者携带HRAS基因突变。
HRAS基因突变在很多实体瘤中介导肿瘤增生和耐药性的产生，是抗癌药物开发领域的重要靶点。HRAS蛋白在细胞质中被合成之后最初没有活性，它需要接受一系列的修饰并且定位到细胞膜上才能够发挥活性，而法尼基转移酶催化的修饰过程是让HRAS蛋白能够定位于细胞膜上的关键性步骤之一。Tipifarnib是一款特异性法尼基转移酶抑制剂，通过抑制法尼基转移酶催化的修饰过程，它可以阻碍HRAS蛋白定位在细胞膜上，从而抑制HRAS通路的信号传导。临床前研究显示，它在携带HRAS基因突变的癌症模型中显示出特异性抗癌活性。
▲Tipifarnib的作用机制（图片来源：参考资料[4]）
这一突破性疗法认定是基于名为RUN-HN的2期临床试验数据。在2020年5月美国临床肿瘤学会（ASCO）线上会议公布的数据显示，在18例可评估患者中，Tipifarnib达到50%的ORR，中位PFS为5.9个月，中位OS为15.4个月。
▲Tipifarnib的无进展生存期结果（图片来源：参考资料[4]）
默沙东（MSD）和Pandion Therapeutics近日宣布，两家公司已达成一项明确协议。默沙东将通过子公司以总计约18.5亿美元的数额收购Pandion。Pandion Therapeutics是一家致力于开发治疗自身免疫性疾病创新疗法的生物技术公司，其主打在研疗法为一款选择性IL-2激动剂，可以选择性激活调节性T细胞（Tregs）。
Tregs作为免疫系统内的一个控制节点，可以抑制多种不同促炎免疫细胞类型的活性。Tregs对于自我耐受，或免疫系统识别宿主细胞而不对其产生免疫攻击的能力至关重要。Tregs缺陷导致多器官炎症，并与许多自身免疫性疾病有关。多个第三方临床试验表明，通过低剂量IL-2扩增Tregs可以使自身免疫性疾病患者受益。
PT101是一种经过工程化改造的IL-2突变体。它能够选择性与Tregs表面包含IL-2Ra亚基的IL-2受体三聚体结合，而不是与常规T细胞和自然杀伤细胞上的IL-2受体二聚体结合，从而特异性激活和扩增Tregs。PT101已经完成了一项1a期临床试验，表现出良好的安全性和耐受性，并且得到作用机制的概念验证。
除了PT101以外，Pandion的研发管线中还包含多款PD-1激动剂，旨在通过激活PD-1信号通路来治疗自身免疫性疾病。
▲Pandion公司的部分研发管线（图片来源：Pandion公司官网）
日前，阿斯利康（AstraZeneca）和安进（Amgen）联合宣布，双方联合开发的潜在“first-in-class”抗体疗法tezepelumab，在治疗症状未受控制的重度哮喘患者的3期临床试验NAVIGATOR中，达到试验所有主要终点和关键性次要终点。与安慰剂相比，将每年哮喘急性加重率（AAER）降低56%（p<0.001）。新闻稿指出，tezepelumab是首款在2期和3期临床试验中，无论基线嗜酸性粒细胞计数如何，在广泛的重度哮喘患者人群中一致且显著降低AAER的生物制品。
全球估计有3.39亿哮喘患者，大约10%患有重度哮喘。尽管使用了吸入性哮喘控制药物，许多重度哮喘患者的症状仍未得到控制。由于重度哮喘的复杂性，许多患者具有不明确或多种炎症驱动因素，可能不符合使用当前生物制品的条件或对其反应不佳。
Tezepelumab是一种潜在“first-in-class”药物，可阻断胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的作用。TSLP是一种上皮细胞因子，位于多个炎症级联反应的顶端，启动过敏性、嗜酸性粒细胞和其他类型与严重哮喘相关的气道炎症的过度免疫反应。
▲TSLP对多种免疫细胞的免疫反应产生影响（图片来源：参考资料[7]）
在预先计划的亚组分析中，在基线嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/微升的患者中，tezepelumab使AAER降低了41%，具有统计学显著性和临床意义（p<0.001）。重要的是，在另外两个亚组中也观察到有临床意义的AAER减少：基线嗜酸性粒细胞计数<150个细胞/微升的患者中减少幅度为39%，基线嗜酸性粒细胞>300个细胞/微升的患者中的数值为70%。
▲Tezepelumab在3期临床试验NAVIGATOR中的主要疗效终点表现（图片来源：参考资料[6]）
近日美国FDA宣布，批准BridgeBio Pharma子公司Origin Biosciences开发的Nulibry（fosdenopterin）上市，用于降低因A型钼辅因子缺乏（MoCD）导致的死亡风险。新闻稿指出，这是FDA批准的首款治疗这些患者的创新疗法。
A型MoCD是一种由于钼辅因子合成中断引起的常染色体隐性遗传，超极罕见的先天性代谢缺陷。MoCo对防止亚硫酸盐的神经毒性代谢物s-硫代半胱氨酸（s-sulfocystei）的积累至关重要。A型MoCD患者常为严重脑病和顽固性癫痫发作的婴儿。疾病进展迅速，婴儿死亡率高。那些存活超过最初几个月的患者出现大幅度发育迟缓，并遭受不可逆神经损伤。
Nulibry是一款“first-in-class”cPMP氢溴酸盐二水合物，它可以替代cPMP并允许MoCo的合成步骤继续进行，在激活MoCo依赖性酶的同时消除亚硫酸盐。Fosdenopterin已经被FDA授予突破性疗法认定和罕见儿科疾病认定。
▲替代cPMP治疗A型MoCD的机理（图片来源：Origin Biosciences官网）
一项包含13例接受治疗的患者与18例未接受治疗的匹配患者的研究结果显示，接受Nulibry治疗的患者3年生存率为84%，而未接受治疗的患者为55%。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料：