4.5亿欧元大单！诺华获默克纳米抗体全球开发权益
10 月 6 日，德国默克公司宣布已经与诺华签订了针对 M6495 的授权许可协议。根据协议，默克公司将这款处于临床阶段的项目授权给诺华，默克将会获得 5000 万欧元的预付款，并获得潜在 4 亿欧元的开发和商业化里程碑款项。
M6495 是一种抗 ADAMTS5 纳米抗体，由默克与 Ablynx 共同开发，后由默克独家开发。后者是一家比利时纳米抗体明星制药公司，也是纳米抗体领域的全球领导者之一，后被赛诺菲于 2018 年斥资 48 亿美元收购。Ablynx 的核心技术就是纳米抗体技术，拥有超过 500 多项关于纳米抗体正在申请和已获授权的专利。
默克指出，M6495 是一种正处于临床研究中的二价纳米抗体，可以明显延长半衰期，服用方法是皮下注射方法。这款在研药有望成为一种治疗关节炎（OA）的潜在疗法。根据本次合作协议，M6495 的 II 期试验旨在评估通过皮下注射给药，保持膝关节的结构完整性并减少疼痛。同时，诺华将会完全负责 M6495 项目的开发和商业化。
对于此次合作，默克全球生物制药业务研发主管 Luciano Rossetti 博士表示：“通过这次协议，我们找到了针对该在研管线的正确解决方案，该管线可以为潜在治疗骨关节炎提供一种创新的作用机制。因为我们优先考虑在整个内部专业领域为患者带来最大影响的渠道。这项协议强调了我们对该候选药的承诺，该候选药有望治疗不同类型的骨关节炎，该协议也能确保尽快将改候选药提供给患者。”
早前，默克已经完成了 I 期和 Ib 期研究。一项是针对健康受试者的单中心、随机、双盲、安慰剂对照的 I 期临床试验，旨在评估单次递增皮下注射 M6495 的安全性、耐受性、免疫原性、药代动力学和药效学。I 期试验证实了 M6495 的安全性和耐受性以及单次剂量；另一项是针对症状性膝骨骨关节炎受试者的单中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组和多次递增剂量 Ib 试验，旨在评估 M6495 对于降低骨关节炎患者 ARGS 水平的疗效和安全性，观察到 ARGS 明显降低。（ARGS：在骨关节炎患者的滑液和血清中发现的新表位）
达成协议后，诺华将会在完成了 I 期和 Ib 期试验的基础上，进行 II 期试验，进一步研究 M6495 的特性，尽快将该药推向市场供骨关节炎患者使用。
骨关节炎是一种最常见的慢性关节疾病，主要特征是关节软骨的变性、破坏和骨质增生。骨关节炎患者会表现出持续的疼痛并诱发相关并发症，严重影响患者的正常生活。据悉，关节炎被世界卫生组织称为 “不死癌症”，已成为世界性重大公共卫生问题和临床医学难题，骨关节炎更是造成中国居民肢体残疾的第二大原因。据统计，全世界有 3.6 亿骨关节炎患者，而中国约 1.2 亿人深受着骨关节炎的折磨。
目前，针对骨关节炎的常见方法是锻炼理疗，消炎镇痛药以及手术治疗。但是，这些疗法只是能部分缓解和控制症状，关节手术对于严重性关节炎病人治疗不理想。对于骨关节炎尚无有效且能逆转病情的药物。该领域存在极大未满足临床需求，亟待开发新疗法。
骨关节炎主要的疾病特征是关节软骨的退变，金属蛋白酶 ADAMTS5 则是引发关节炎疾病中软骨降解的重要原因。靶向 ADAMTS5 的抗体药物可能是一种治疗骨关节炎的重要方法。M6495 作为一种即将进入临床阶段的纳米抗体药物，有望成为一种满足骨关节炎患者需求的重磅药物。
除了本次授权给诺华的这款纳米抗体外，默克还有一款双特异性纳米抗体在研药 M1095 (ALX-0761)。据了解，这款双特异性纳米抗体可以明显延长在患者体内半衰期，可以中和 IL-17A 和 IL-17F，具有治疗炎症性疾病的潜力。目前，这款药正处于治疗银屑病的临床 III 期研究阶段。
纳米抗体是骆驼和羊驼体内产生的缺失轻链的重链抗体，该抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的 CH2 与 CH3 区。与传统抗体相比，纳米抗体分子量小、结构简单、免疫原性和毒性都很低。因此，纳米抗体在新药物发现方面表现出巨大的潜力，国内外多家公司都在布局。
2018 年 9 月，Ablynx 开发的 Cablivi (Caplacizumab) 获欧洲药品管理局批准上市，用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）。Caplacizumab 这是一种抗血管性血友病因子（vWF）纳米抗体，可以抑制超大血管假性血友病因子多聚体和血小板间的相互作用。2019 年 2 月，FDA 批准 Caplacizumab 针对该适应症上市，这是全球首个上市的纳米抗体新药。
国内企业也在积极开发纳米抗体。康宁杰瑞与东南大学合作建立了骆驼纳米抗体噬菌体展示筛选平台，并于利用该平台开发出 PD-L1 抗体 KN035，现在已经处于临床 III 期研发阶段；2020 年 8 月，洛启生物自主研发的全球首款吸入式 COVID-19 中和纳米抗体药物 LQ050 的研究成果公布在 BioRxiv 预印本平台。据了解，洛启生物主要进行纳米抗体创新药物研发，基于其研发体系，已筛选出多个抗体新药。
参考：
https://www.merckgroup.com/en/news/out-licensing-anti-adamts5-06-10-2020.html
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