百年沉浮折戟再战，抗阿尔茨海默病之路的下一个里程碑在哪？| 纵横梳理
2020 年 7 月 29 日，罗氏（Roche,SWX: RO）与布鲁塞尔生物技术公司 UCB Biopharma 就治疗阿尔茨海默病药物抗 Tau 抗体 UCB0107 研发达成了近20亿美元的合作。这是罗氏在 2014 年、2019 年和 2020 年多次阿尔茨海默病药物研发受挫之后的再次下注。
在国际大药厂 “越挫越勇” 不断探索阿尔茨海默病药物研发的同时，对于阿尔茨海默病诊断的研究也有了新进展。在正在进行的 2020 年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2020）上，瑞典隆德大学研究人员分享了一个具突破性的血液检测标记物——P-tau217，或可提前 20 年诊断出阿尔茨海默病。
这个让强生、辉瑞、罗氏、礼来等众多药厂 “折戟” 的“世界难题”，有无更好的“解题思路”？各大药厂对此疾病的研究和布局又处于什么阶段？
机理难断，病因未明，“对症制药”难
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称早老性痴呆、老年痴呆，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病。早期症状为明显记忆下降，随着病程进展，患者逐渐丧失日常生活能力，并伴有精神症状和行为障碍，晚期多丧失行动能力，卧床不起，常因感染等并发症死亡。1906 年，德国精神学家与病理学家阿洛伊斯 · 阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首先发现并命名了这一疾病。
根据国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Disease International）的统计，全世界已有超过 5000 万痴呆患者，其中 70% 由阿尔茨海默病引起。随着世界人口持续老年化，该数字在 2050 年有可能增至三倍。在美国，阿尔茨海默病已成为第六大死亡原因；而在中国，阿尔茨海默病患者约有 1000 万。
根据 Zion Market Research 报告显示，预计到 2024 年底全球阿尔茨海默病药物市场将达到 56.6 亿美元，这也让中外生物制药企业纷纷瞄准阿尔茨海默病研发新药。但由于阿尔茨海默病发病机理复杂，病因至今未明，让研发药物这条路远比想象的更艰难。
2012 年，强生与辉瑞合作的单抗药物 Bapineuzumab 遭遇 III 期临床失败；2014 年，罗氏的单抗药物 Gantenerumab 也同样在 III 期临床中遭遇失败；随后的六年里，每年均有药厂宣布阿尔茨海默病新药研发失败。但即使遭受了多次失败，国内外制药公司和科学界依然没有放弃解答这一“难题”。
注：生辉根据公开资料整理
从上表可以看出，目前国内外对于阿尔茨海默病药物的研发处于 “前赴后继” 状态。目前处于 I、II、III 期阶段的研究数量接近，可以看出即使此前有多数药物已被证实对阿尔茨海默病没有明显治疗效果，但制药公司依旧以不同的方式继续增加对药物研发的投入。渤健的 Aducanumab 如果获批将成为第一个可以改善临床症状的药物，而罗氏的 Gantenerumab 虽有试验宣告失败，但依旧还在研究中。
研究发现，基因遗传是患阿尔茨海默病的重要因素。其中，前类淀粉蛋白质基因（ Amyloid precursor protein,APP ）、早老素基因 PSEN1 和 PSEN2 是目前最有直接证据会导致阿尔茨海默病的基因。除了遗传外，载脂蛋白 E（APOE）的ε4 等位基因也被认为是罹患此病的危险因子。随着基因检测和高通量测序技术发展，更多基因被认为与患阿尔茨海默病有关，如 CASS4、CELF1、FERMT2、HLA-DRB5、TREM2 等。
虽然大部分患者罹患阿尔茨海默病的原因仍不明确，但依旧未阻挡制药公司对于药物研发的决心。科学界提出了多种关于阿尔茨海默病病因的假说，制药公司则根据这些假说进行药物研发。
胆碱性假说：最早被提出且有药物上市
胆碱性假说是最早被提出来的假说，该假说认为阿尔茨海默病是由于神经系统减少产生神经传导物质乙酰胆碱而造成的。根据此假说，目前已有 4 款胆碱酯酶（AChE）抑制剂药物获 FDA 批准上市，分别为：他克林 (Trcrine)、多奈哌齐（Donepezil）、雷司替明 (Rivastigmine)、加兰他敏 (Galantamine)。其中，他克林由于其很强的肝毒性会造成急性肝损伤，不良反应过大而退市。这些药物均在 2002 年之前获批。由于这些药物副作用大，对于阿尔茨海默病的治疗效果有限，胆碱性假说没有受到广泛的支持。
目前在研药物中，由中国科学院上海药物研究所药物设计与发现研究中心、化学合成和药理研究人员共同开发的抗氟诺哌齐（DC511020）和长春华洋高科技有限公司所研发的琥珀八氢氨吖啶片药物设计靶向的是乙酰胆碱酯酶。氟诺哌齐的研发已获得国家食品药品监督管理总局颁发的临床试验批件，进入了临床试验阶段。琥珀八氢氨吖啶片已进入 III 期临床试验阶段。
在 4 款胆碱酯酶（AChE）抑制剂药物获 FDA 批准上市后，2003 年，一款麸胺酸盐受体（NMDA 受体）调节剂美金刚胺(Memantine) 获批上市。该款药物依旧不能扭转患者病情，只能够改善病人症状。而在此之后的近十七年里，阿尔茨海默病药物市场出现空白。
类淀粉蛋白假说：多数药物的研发方向
1991 年，有学者提出类淀粉蛋白假说，认为可能是β类淀粉蛋白（Aβ）在大脑堆积导致阿尔茨海默病。随着研究的深入，目前已知阿尔茨海默病严重程度与大脑中的纤维状类淀粉蛋白质斑块沉积有关。强生、渤健、礼来、辉瑞、罗氏、默沙东等公司也针对此假说开展了一系列药物研发。但是豪掷千金之后，并没有换来有效药物，大多数公司纷纷在临床后期宣布失败。
在大多数公司折戟之际，渤健（Biogen）与卫材（Eisai）联合开发的 aducanumab 提交生物制剂许可申请（BLA），为阿尔茨海默病药物的研发带来了新希望。Aducanumab（BIIB037）是一款靶向β- 淀粉样蛋白的单抗，通过减少β- 淀粉样蛋白的堆积来减缓阿尔茨海默病病程。如果获得批准，Aducanumab 除了是第一种有意义地改变阿尔茨海默病进程的疗法外，还将成为首个证明去除β- 淀粉样蛋白（β-amyloid）能带来更好临床结果的疗法。而 Aducanumab 的治疗效果目前仍有争议。针对此药物的最新进展，生辉与渤健中国取得了联系，但对方表示目前还没有更多信息可以提供。
除了 Aducanumab 外，渤健与卫材正在研发的同样靶向β- 淀粉样蛋白的单抗药物 BAN2401 已经进入 III 期临床试验阶段。虽然之前的药物研发失败了，但是国际大厂依旧没有放弃。目前，阿斯利康与礼来联合开发的靶向 Aβ单体 40 单抗药物 MEDI1814 目前处于 I 期临床试验阶段。
相比国外药厂仍处于蓄势等待状态，国内“九期一”（甘露寡糖二酸胶囊，GV-971）的上市填补了美金刚胺获批之后阿尔茨海默病药物市场近十七年的空白。GV-971 是一款靶向脑—肠轴的低分子酸性寡糖药物，其原料来自海洋褐藻提取物，可抑制淀粉样β纤维的形成，也可改善神经炎症和肠道菌群失调。针对 GV-971 的治疗效果业界也存在质疑之声。
Tau 蛋白假说：药物研发另一重点方向
除了β淀粉样蛋白外，微管结合蛋白（Tau 蛋白）也被认为是引起阿尔茨海默病病情发展的主要原因。Tau 蛋白假说认为，过度磷酸化的 Tau 蛋白会与其他 Tau 蛋白质配对结合，在神经细胞中形成神经纤维缠结，并引起导致阿尔茨海默病和认知功能下降的细胞功能障碍。也有研究表明，Tau 蛋白会引起神经元过度活跃，进而可能增加 Aβ的产生。此外，Tau 蛋白会伴随着功能相连的神经元向外扩散，也就是说，Tau 蛋白会在大脑中传播、感染和破坏神经细胞。
针对这一假说，国际大厂也随之进行了药物开发，但也遭遇了失败。目前，渤健有三款针对 Tau 蛋白药物正在开发。BIIB092 是渤健与百时美施贵宝（BMS）共同研发的针对 Tau 蛋白 N 端片段（eTau）的抗体药物，通过中和 eTau 的毒性和减少 Tau 的扩散来控制阿尔茨海默病病情，目前该研究已经进入 II 期临床试验阶段。
除了与礼来合作外，渤健还与 Ionis Pharmaceuticals 合作共同研发了 BIIB080，这是一种反义寡核苷酸（ASO），可减少 Tau 蛋白的产生及其在脑细胞中的积累，从而可能减慢疾病的进程，目前该研究处于 I 期临床试验阶段。
此外，渤健还研发了 BIIB076，这同样是针对 Tau 的抗体药物，通过减少 Tau 在大脑中沉淀或缠结来控制病情，目前研究还处于 I 期临床试验阶段。
其他假说：多种因素与阿尔茨海默病有关
除了以上三种假说外，还有部分学者认为 DNA 损伤是阿尔茨海默病早期发病的原因之一。在生辉对麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT） Prof. Li-Huei Tsai 实验室的主要负责人、MIT Picower 学习与记忆研究所所长、董事蔡立慧教授的专访中，蔡立慧教授提到：“当脑神经还没有出现任何疾病症状之前，DNA 损伤就已经存在，因此我们估计 DNA 损伤与跟神经退化之间存在较大的关联。在 DNA 损伤修复过程产生的错配和误差会影响神经系统的功能。”
此外，新生血管、牙周炎、抽烟、流感病毒、肺炎病毒等因素也被认为与阿尔茨海默病有关。
新生血管假说认为血脑屏障功能减低可能和阿尔茨海默病有关。牙周炎假说认为发生牙周炎时螺旋体感染可能会参与阿尔茨海默病的病理机制。抽烟是阿尔茨海默病的显著危险因子，甚至有证据指出空气污染可能也是促进阿尔茨海默病发展。
在 2020 年阿尔茨海默病协会国际会议上，德克萨斯大学（University of Texas）健康科学中心麦戈文医学院的 Albert Amran 及其团队研究人员发现，坚持每年注射流感疫苗的人患阿尔茨海默病的风险较低，75-84 岁的患者在 16 年内患阿尔茨海默病的风险降低了近 6%。
杜克大学（Duke University）社会科学研究所老龄化生物统计学研究组 (BARU) 的副教授 Svetlana Ukraintseva 博士及其团队研究人员发现，65-75 岁之间的肺炎球菌疫苗接种可将患阿尔茨海默病的风险降低 25-30%。在接种肺炎疫苗的非风险基因携带者中，阿尔茨海默病的风险降低幅度最大(高达 40%)。
而总部位于美国和新加坡的 Cerecin 公司则根据阿尔茨海默病特征之一葡萄糖代谢减退进行了药物研发。Tricaprilin 是该公司目前正在研发的一款中链甘油三酯高纯度口服制剂，通过诱导酮症来改善线粒体代谢，从而为大脑提供能量来源，缓解阿尔茨海默病患者的葡萄糖代谢减退情况。该研究目前处于 II 期临床试验阶段。
2020 年 6 月，卫材内部研发的小分子药物 Lemborexant 进入美国市场，用于治疗失眠的成年患者。该药物是一种 Orexin（下丘脑泌素）受体拮抗剂，可抑制 orexin 神经传递。除了治疗失眠，卫材也正在扩大其适应症，其中就包括对阿尔茨海默病的治疗，目前该研究处于 II 期临床试验阶段。
早筛早诊，准确度是关键
与癌症治疗相似，阿尔茨海默病在早期获得有效控制对于疾病治疗具有重要意义。不过目前还没有任何单项检测能够实现对阿尔茨海默病的诊断，医生需要结合病史、验血、脑部扫描、广泛的神经学评定和神经心理学综合评定。在生理诊断层面，主要有影像学检测、脑脊液检测和血液诊断三种方式。
影像学检测：准确度高，价格也高
目前，电脑断层扫描（CT）、核磁共振成像（MRI）、单光子电脑断层摄影（SPECT）和正子电脑断层摄影（PET）等高阶医学影像技术，可以协助阿尔茨海默病的诊断。影像学手段主要是对大脑进行检测以寻找是否有类淀粉样蛋白和 tau 蛋白的堆积。在进行正子电脑断层摄影（PET）前，被测试者需要服用放射线药剂，通过检测放射线药剂在体内的聚集情况从而反映蛋白积聚情况。
目前 FDA 针对淀粉样蛋白的 PET 诊断药物已有 3 个药物：礼来制药 2012 年获批的 florbetapir F18（Amyvid）、通用电气医疗集团 2013 年获批的 flutemetamol F18（Vizamyl）和 Piramal Imaging 2014 年获批的 florbetaben F18（NeuraCeq）。2020 年 5 月，FDA 批准了礼来的 flortaucipir F 18 注射液（Tauvid）可用于 PET 成像。这也是第一个可以诊断 tau 蛋白病变的 PET 药物。
由于仪器和药物成本高，通常做一次 PET 扫描需要 4000 美元左右，这也成为阿尔茨海默病检测的一大“门槛”。
脑脊液检测：准确度高，侵袭性也高
脑脊液（CSF）检测可直接反映脑组织的病理改变。与影像学检测相同，脑脊液检测也主要是β淀粉样蛋白和 tau 蛋白的水平。包括，Aβ42、t-tau 蛋白和 p-tau 蛋白等。Aβ42 可反映大脑皮层淀粉样蛋白沉积；t-tau 蛋白可反映神经变性的密度；p-tau 与神经元纤维缠结病理改变相关。研究得最为广泛的是 P-tau181 和 P-tau231。P-tau231 的含量与大脑新皮质的神经纤维缠结病理相关, P-tau181 含量的升高则反映病人病情由轻度认知障碍 (MCI) 向 AD 恶化, 且认知能力迅速下降。
新型脑脊液标记物也不断被发现，主要包括 Aβ代谢通路相关分子和突触类标记物。Aβ代谢通路相关分子包括 Aβ42/Aβ40、APP 亚型（sAPPα, sAPP β）、BACE1、Aβ寡聚物和总 Aβ等。D- 丝氨酸也是早期阿尔茨海默病诊断的标志物之一。罗氏研发的 Elecsys® ß-Amyloid (1-42) CSF 和 Elecsys® Phospho-Tau (181P) CSF 两款脑脊液诊断试剂盒在 2018 年获得美国 FDA“突破性设备”资格，可用于正在被评估阿尔茨海默病成人患者，主要检测脑脊液（CSF）中的β- 淀粉样蛋白 (1-42) 和磷酸化 Tau 蛋白的水平。
由于需要获取被检测者的脑脊液样本，需要进行腰椎穿刺或对小脑延髓池、侧脑室进行穿刺，侵袭性较强，对患者可能造成一定心理程度上的压力。
血液诊断：重点突破方向，准确度待提高
相比于昂贵的脑扫描和侵袭性强的脑脊液检测，血液检测的成本和侵袭性都较低。为了让血液检测更加精准，优质生物标记物的寻找也成了众多学者重点突破方向。Aβ42 蛋白、T-tau 蛋白和 P-tau 蛋白的在外周血中的水平被证实与其在脑脊液中的水平高度相关，其诊断效力不输脑脊液的诊断效力。
卫材和希森美康公司目前正联合开发一种新的血液诊断方法，利用蛋白质测量平台 HISCL™系列全自动免疫分析仪对血浆中的 Aβ1-42/Aβ1-40 比值进行检测，来了解大脑中淀粉样病变的可能性。在第 12 届阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上希森美康公司发布了最新数据，证明以 HISCL™系列测定的血浆 Aβ1-42/Aβ1-40 比值可作为 Aβ PET 阳性的预测因子。
在 2020 年阿尔茨海默病协会国际会议上，瑞典隆德大学研究人员分享了他们在研究 1400 多个案例后的发现：阿尔茨海默病患者的 p-tau217 水平比非阿尔茨海默病患者高约七倍，且是阿尔茨海默病特有的物质。在携带与该疾病相关的基因的人群中，大脑内的 p-tau217 水平在斑块和缠结开始缓慢积累之前的 20 年开始增加，直到出现认知障碍迹象。相比于 p-tau181 或神经细丝轻链蛋白测试，测试血液中 p-tau217 的水平更为准确。圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员则发现 p-tau217 与大脑中淀粉样蛋白斑块的形成有更密切的联系。
目前，虽然已有多款针对阿尔茨海默病的药物获批上市，在研药物中也有多款有上市希望，但其疗效仍需临床检验。面对病因复杂、机理难断的阿尔茨海默病，人类对此的探索还有很长的路要走。
参考：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841?resultClick=1
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841?resultClick=1
https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-bets-120m-ucb-s-anti-tau-alzheimer-s-antibody
-End-