2021，四款“不限癌种”的新药为RET基因融合带来春天
在过去的20年中，针对肿瘤特异性分子改变的靶向研究迅速进展让肿瘤治疗进入了精准时代。精确肿瘤学已经使EGFR，ALK和ROS1突变的患者大大获益。除此之外，作为新兴靶点，RET基因在近两年打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，并快速纳入治疗指南，为晚期癌症患者的生存带来了更多的选择和希望。
多种实体肿瘤的“元凶”-RET基因
RET并不是一个新发现的基因。正常情况下，RET信号传导在许多细胞过程中起着至关重要的作用，包括中枢神经系统，周围神经系统以及肾脏的发育。直到1980年代人们才发现，当这个基因出现异常的时候，竟然会导致癌症出现。
甲状腺癌
目前的研究发现，在甲状腺癌患者中，10％-20％的患者会出现RET基因融合，最常见的RET融合伴侣是CCDC6和NCOA4。
甲状腺髓样癌
40％至65％的甲状腺髓样癌存在RET基因突变，常见的是M918T激酶结构域突变，约占70%。
非小细胞肺癌
2012年，首次在非小细胞肺癌中发现RET融合蛋白，随后的研究表明约1％至2％的非小细胞肺癌存在RET融合，最常见的融合伴侣是KIF5B基因。
其他肿瘤
近年来，研究人员已经发现了除了甲状腺癌和肺癌，RET基因异常还普遍存在于副神经节瘤，卵巢癌，膀胱癌，结直肠癌，唾液腺，胰腺癌等常见的各类癌症中。
值得关注的是，研究发现RET表达还存在于大约40％的乳腺肿瘤中，并且已发现与雌激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗耐药性相关。其他癌症突变频率的具体信息大家可以看下面的图。特别提醒大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合，一旦存在，大家就有新希望啦！还没有检测的，全球肿瘤医生网医学部建议大家选择NGS技术进行全面的检测。
RET融合：非小细胞肺癌2%，甲状腺癌10%·20%，胰腺癌＜1%，唾液腺癌＜1%，结直肠癌＜1%，卵巢癌＜1%；
RET突变：甲状腺髓样癌＞60%
RET基因融合患者的春天！两大重磅新药已上市
在2017年之前，针对RET突变只能通过多激酶抑制剂（例如vandetinib和cabozantinib）治疗，效果不佳。2020年，RET基因变异的治疗取得了巨大的飞跃，两款有效率超高的抑制剂获批上市，塞尔帕替尼的颅内反应率高达91%！普雷西替尼接近60%！临床数据显示，无论是否接受过治疗，目标病灶都会消退，并且疾病控制时间持久！
01一流的RET抑制剂-塞尔帕替尼（LOXO-292）
2020年5月8日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了传奇抗癌药selpercatinib（RETEVMO，代号LOXO-292，礼来公司）上市，成为全球首款专门用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。原文链接：提前获批！传奇抗癌药LOXO-292震撼上市，这三个问题一定要了解
获批的适应症为:
1.转移性RET 融合阳性非小细胞肺癌，需要系统治疗，并已在铂类化疗和抗PD-1或抗PD-L1治疗后进展的患者；
2.需要全身治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC），已在先前治疗后进展，并且没有可接受的替代治疗选择的患者；
3.需要全身治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌，在先前的治疗后已有进展，并且没有可接受的替代治疗选择。
临床数据显示：
非小细胞肺癌
入组非小细胞肺癌队列有105例经过重度治疗的RET融合患者以及39例未经治疗的RET融合患者。对于如此晚期的患者，总的客观缓解率（ORR）达到64％，其中81%的患者持续应答≥6个月。
甲状腺髓样癌
入组的甲状腺髓样癌患者，在先前接受治疗（卡博替尼或vandetanib）的55位患者中，客观缓解率（ORR）为69％，有76％的患者持续缓解时间≥6个月。在未接受的患者中，ORR为73％，有61％的患者持续缓解时间≥6个月。
甲状腺癌
在治疗12岁以上RET融合阳性甲状腺癌成人和儿童患者时，19例放射性碘难治性（RAI）和至少一种其它疗法治疗的患者的客观缓解率（ORR）为79%，87%的患者持续缓解时间至少为6个月。
8例只接受过放射性碘治疗的患者的ORR为100%，75%患者持续缓解时间至少6个月。
除此之外，在先前ASCO公布的临床数据中，显示对RET基因融合阳性的胰腺癌患者也是有效的.每个柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），都有RET基因融合；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。
这些数据表明，LOXO-292疗效显著优于目前已获批的多靶点RET靶向药（如卡博替尼，凡德他尼等），或将成为RET阳性患者的一线推荐方案！
02超越！全球第二款RET抑制剂普雷西替尼缓解率高达100%
2020年9月5日，全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib（代号BLU-667，普雷西替尼）获得FDA批准正式上市，用于经FDA批准的测试RET融合阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。2020年12月2日，FDA宣布加速批准普雷西替尼第二大扩展适应症，用于RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，和RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂，并且显示出持久的疗效，部分患者得到完全缓解！原文链接：刚刚！全球第二款RET抑制剂BLU-667震撼上市！这些用药信息一定要知道
在2020年5月29日ASCO大会上最新公布的 I / II ARROW（NCT03037385）期临床试验的更新数据中：
NSCLC患者中的总体缓解率（ORR）为61％，95％的患者观察到肿瘤缩小，其中14％的患者达到完全缓解！
在经治甲状腺癌患者中，普雷西替尼治疗的整体缓解率为69%，其中76%的患者缓解持续超过6个月；在初治患者中，整体缓解率为73%，其中61%的患者缓解持续超过6个月。
而在放射性碘难治的患者亚组研究结果中，曾接受过全身治疗的患者整体缓解率79%，其中87%的患者缓解持续超过6个月；在仅接受过放射性碘治疗的患者中，整体缓解率100%！其中75%的患者缓解持续超过6个月。
除此之外，针对这个靶点，全球有很多临床试验正在进行。
好消息是，我国自主研发的RET创新药物HA121-28正在开始招募患者，这是一款口服用药的多靶点抑制剂药物，对于EGFR、RET、VEGFR等靶点均有抑制效果，同时具备抗血管生成和抗肿瘤的效果，对于肿瘤细胞和组织的杀伤能力更强，并具备广谱抗癌的潜力。
标准治疗失败的晚期患者，可以将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估（照片发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式或直接致电医学部），我们的专家将为您全面分析解读检测报告，一个工作日内电话联系推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。
两款新型RET抑制剂已问世，带来新的曙光！
目前针对RET重排的药物临床数据令人振奋，然而，大家不得不面对的一个棘手的问题就是再好的药物也会产生耐药性，针对这些问题，已有多种新药问世。
RXDX-105是Ignyta公司为解决耐药问题而开发的一种多激酶抑制剂。据报道，一项关于RET融合阳性实体瘤患者的1期临床试验（NCT01877811）的数据显示其客观缓解率（ORR）为19％。
第二款药物是TPX-0046，这是针对RET抑制剂耐药的第二代抑制剂，在一项临床前研究中，该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。
相信这些新药的问世又让一些晚期患者看到了希望，但Rossy要提醒大家的是，由于这些药物是针对RET基因的，所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合。
总体而言，目前的数据显示，使用下一代激酶抑制剂的精确靶向治疗可以对RET导致癌症的患者产生强大的影响，这些疗法已经为RET基因异常疾病患者的治疗方案带来了革命性变化！我们期待更多的新药问世，给患者带来更长的生存期。