【连载】嬗变2018:RET靶向治疗(2)

前期部分请阅读:【连载】嬗变2018:RET靶向治疗(1)

2 RET重排

2.1 RET重排的肿瘤发生机理

RET和致癌相关的证据最早在1985年被发现,一个包含部分RET基因的重排的人淋巴瘤DNA片段可以转化小鼠NIH/3T3成纤维细胞。随后RET基因的重排在甲状腺髓样癌(PTC)和NSCLC患者中被发现,而且很可能在肿瘤发生的早期阶段就已经获得。染色体重排通常发生在10号染色体的长臂,一般是RET基因3'端的编码激酶结构域的部分和多个上游相关基因的5'端融合。在PTC中目前鉴定出来的有:PTC1 (CCDC6)、 PTC2 (PRKAR1A)、PTC3/4 (NCOA4)、PTC5 (GOLGA5)、PTC6 (TRIM24)、PTC7 (TRIM33)、PTC8 (KTN1)和 PTC9 (RFG9)44。

图 相关基因结构(上)与RET重排形成的融合蛋白(下)

在RET重排的癌症中,最常见的是同条染色体内的重排,CCDC6–RET和NCOA4–RET是PTC中最主要的RET基因融合,而在NSCLC中主要是KIF5B–RET。而CCDC6、NCOA4、KIF5B和RET都位于10号染色体,基因重排主要是相互易位(CCDC6、NCOA4)和长短臂倒位(KIF5B)。另外ACBD5、PARD3、FRMD4A、AFAP1L2和KIAA1217等基因参与的RET融合也是通过染色体内重排形式进行。相反,染色体间的RET重排或者转位比较少见,涉及的基因包括TRIM24、TRIM27、TRIM33、TBL1XR1、FGFR1OP、CUX1、HOOK3、PCM1、FKBP15、ERC1、PICALM、GOLGA5、KTN1、AKAP13、MYH13、PRKAR1A、RFG9、KIAA1468、SPECC1L、SQSTM1、PPFIBP2和BCR4。至于具体哪种融合形式,取决于特定的细胞核的动态变化和细胞环境,例如:PTC中,RET和CCDC6通常通过染色质结构域合并成CCDC6-RET融合基因。

之前假说认为,RET重排主要是DNA双链损伤(DSBs)后非同源末端连接和损伤诱导复制引起的非正常修复所致。通常DSBs伴随着电离辐射、复制应激等外源性或内源性机制发生,断裂点通常发生在RET基因内含子11内,这时只包括包内的RET结构域,如果断裂点发生在内含子7或10,就包括RET的跨膜区。上游5'的parter包括一系列不同的结构域,如卷曲螺旋结构域(coiled-coil)、LIS1同源结构域(LisH)、WDR结构域、SAM结构域和其他二聚化的结构域。图3中KIF5B基因的断裂点多样性,也导致形成不同长度的融合蛋白。重排方式对肿瘤蛋白在细胞内的分布定位的影响,有5'融合片段决定:就像NOCA4的卷曲螺旋除了提供二聚化的基序外,还介导NOCA4-RET融合蛋白定位至细胞膜,而KIF5B的卷曲螺旋仅仅提供二聚化的基序,因此一系列KIF5B-RET融合蛋白分布在细胞质,而断裂点在内含子7或10的RET融合蛋白本身包含了跨膜结构域,能够不依赖5'融合基因定位到细胞膜。

图 RET重排产生一系列包含激酶结构域的融合蛋白从而激活RET信号通路

RET重排激活下游通路主要两层机制:1)在非胚胎细胞里,RET基因的表达受限,新形成的融合基因能够借助新引入的5'基因片段解除RET基因的转录限制(5'的基因本身广谱表达);2)RET重排后,N端的蛋白片段包含了聚合的结构域,能够不依赖配体而二聚化,从而催化自磷酸化反应,持续激活下游信号通路,引起肿瘤细胞的增殖。除了这两条之外,少数情况下重排还会引起RET基因的功能获得突变(GOF)和抑癌基因的功能缺失突变(LOF),比如在PRKAR1A-RET融合后抑癌基因PRKAR1A失活,在Carney综合征(一种内分泌瘤综合征)中十分常见,提升了日后甲状腺癌的发病率。

体外和体内的证据表明RET重排后RET只要包含激酶结构域就能被激活。在小鼠NIH/STS3成纤维细胞和甲状腺细胞中表达外源RET融合基因引起细胞形态转变和非贴壁依赖的生长,转移到裸鼠身上后形成肿瘤。在转基因老鼠中,如果在肺泡上皮细胞表达RET融合基因,就会形成肺腺瘤并演化成腺癌,如果表达在甲状腺滤泡细胞则会引发甲状腺增生并发展成PTC。在这些模型中,RET下游通路,如RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT的信号增强,提高了细胞存活、侵袭和血管生成的能力。

2.2 临床特征与诊断

NSCLC患者中有1-2%检出携带RET重排,这部分患者的临床特征和携带ALK1或者ROS1重排的患者有一些共同特征:比如,这部分患者相对年轻(≤60岁),少有吸烟史。尽管体外证据发现辐射能够引起人肺癌细胞中的RET重排,但辐射暴露和RET重排是否直接相关尚无定论。RET重排主要发生在肺腺癌中,当然在其他组织学分类的肺癌,如腺鳞癌、鳞癌和神经内分泌瘤也有发现。一项国内的研究中,发现RET重排占比(整个NSCLC中13/936,占比1.3%;肺腺癌中11/633,占比1.7%)、年龄(≤60岁占72.7%)和吸烟史(81.8%无吸烟史)和国外研究相近,再看下RET重排的腺癌,低分化的亚型占比较高63.6%(6/11),全是小病灶(≤3 cm),这两个数字在其他腺癌患者中分部33.9%和22.6%,但是N2期淋巴结转移占了54.4%(6/11)。

表 中国研究中RET重排的NSCLC的病理学分析

RET重排和NSCLC中KRAS突变、EGFR突变、ALK或ROS1重排等没有重叠。在化疗应答方面,RET重排对含培美曲塞的方案敏感,ORR和mPFS分别45%和19个月,与ALK或ROS-1重排接近。

图  RET重排的NSCLC化疗临床数据

RET重排在PTC中的占比约5-10%(可能个别特定研究的数据会相对高些)。如果患者先前有辐射暴露,这个数字会更高,一个极端例子就是切尔诺贝利核泄漏之后,PTC患者中RET重排的比例高达60-80%。另外不管是否有过辐射暴露,儿童比成人更易携带RET重排,可能是因为前者体内滤泡细胞增殖率更高。更进一步的DNA、RNA测序在其他多种肿瘤中鉴定出RET重排,包括结直肠癌、乳腺癌、Spitzoid肿瘤、甲状腺髓质癌(MTC)、慢性骨髓增殖性肿瘤、甲状腺未分化癌和低分化甲状腺癌等。

临床上的诊断方法:RT-PCR、FISH、基于杂交捕获的NGS和锚定多重PCR扩增等。另外像肿瘤循环DNA或RNA在内的血浆成分也被拿来检测这些基因水平上的变化。免疫组化在鉴定RET重排的有效性上可能不稳定,临床上的检测主要用RT-PCR和FISH,但是这些技术本身也有限制,所以其他更全面的一些测序技术平台,像NGS、基因panel,除了RET重排外还能检测上游融合基因以及同时存在的其他相关基因突变。


下期预告:3 RET突变

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