丙肝失代偿期肝硬化等不到肝源 吃啥药？这一DAA疗效和安全俱佳
直接作用的抗病毒药物（DAAs）可用于绝大多数丙肝患者，包括代偿期肝硬化患者在内，治疗12～24周后即可有效清除体内病毒。但是，失代偿肝硬化患者往往病情恶化迅速，死亡风险较高，临床治疗和管理较为复杂，DAA抗病毒治疗期间不良事件发生风险极高。
2021年6月，发表在《J Med Virol》的一项在日本开展的真实世界研究证实，在丙肝失代偿期肝硬化患者中，索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL）显示出良好的病毒学疗效，且安全性可接受。
2015年，全球约7100万人感染丙肝，其中10%～20%的感染者不可避免地会走向肝硬化、失代偿性肝病和肝细胞癌（HCC）。在日本，100～150万人感染丙肝，约55%的肝细胞癌与慢性丙肝感染有关。抗丙肝治疗以根除丙肝病毒是慢性丙肝感染的基本治疗方法，据报道，它可以防止肝纤维化进展和HCC发生，并降低全因死亡率，包括非肝脏相关疾病的死亡率。
失代偿期肝硬化是一种终末期肝病，常伴有并发症，包括腹水、肝性脑病、感染和胃肠静脉曲张出血。在诊断肝硬化后的第1年和第10年，分别有5%和30%的患者报告因丙肝相关肝硬化导致临床失代偿。肝移植可以提高失代偿期肝硬化患者的生存率。然而，由于缺少肝源和受者年龄较大，在日本肝移植并未广泛使用。因此，丙肝相关失代偿期肝硬化患者需要替代治疗。
DAAs已成为慢性丙肝感染的一线治疗。在日本，高达95%～99%的丙肝相关慢性肝炎或代偿性肝硬化患者实现了持续病毒学应答（SVR）。然而，这些研究排除了失代偿期肝硬化患者。
在日本，SOF/VEL12周方案于2019年获批用于治疗丙肝相关失代偿期肝硬化患者。
发表在《J Med Virol》的该项研究，针对在日本的基因型1型和2型丙肝感染失代偿期肝硬化患者，评估了真实世界中无干扰素DAA治疗方案SOF/VEL的病毒学有效性和安全性。
共纳入65例接受SOF/VEL治疗的丙肝相关失代偿期肝硬化（Child-Pugh评分≥7分）患者。分析了SVR率和安全性特征。SVR定义为治疗结束后12周，血清丙肝RNA检测不到（SVR12）。
治疗开始后4、8和12周，血清丙肝RNA检测不到的患者百分比分别为81.2%（95%置信区间[CI]，69.5～89.9）（52/64）、98.4%（95%CI，91.2～100.0）（60/61）和98.5%（95%CI，91.7～100.0）（64/65）。总体SVR率为92.3%（95%CI，83.0～97.5）（60/65）。
在治疗期间和治疗后，白蛋白-胆红素（ALBI）评分均下降（p＜0.001），并且在基线与治疗结束之间以及基线与SVR12之间存在显著差异。
亚组分析显示，根据患者年龄、性别、丙肝基因型（亚型）、Child-Pugh分类、改良ALBI分级、是否存在腹水、是否存在肝昏迷或肝细胞癌病史，SVR率没有显著差异。
在所有亚群中，SVR率均高于80%。未发生与治疗相关的严重不良事件。
由此，作者认为，即使为丙肝相关失代偿期肝硬化患者，SOF/VEL方案也显示出良好的病毒学疗效和可接受的安全性。
既往有研究显示，丙型肝炎相关的失代偿期肝硬化发作后，次年死亡的风险在15%～20%。肝移植是唯一可能挽救此类患者的治疗选择。然而，在日本肝移植并未广泛应用。据报道，口服支链氨基酸颗粒作为HCV相关失代偿期肝硬化的一种替代疗法，可有效降低发生HCC的风险，但它不能改善失代偿期肝硬化的症状。
此外，本研究使用ALBI评分系统（一种比Child-Pugh评分更客观的肝功能参数）对基线与SVR12之间的肝功能进行了详细评估。结果发现，基线时mALBI等级为2b的SVR患者，在SVR12时约1/3等级为1或2a。研究者之前曾报道，分子靶向药物治疗的HCC患者，mALBI 1级或2a级患者的总生存率高于2b级或3级患者。因此，这种DAA治疗HCV相关失代偿期肝硬化患者临床效果良好，不仅SVR率高，而且可改善肝功能（与HCC的治疗效果密切相关）。
总之，上述在日本进行的多中心临床研究显示，即使在丙肝相关失代偿期肝硬化患者中，无干扰素DAA方案SOF/VEL显示出高SVR率和可接受的安全性。特别是，无论患者的年龄、性别、丙肝基因型、Child-Pugh分类、mALBI分级、是否存在腹水、是否存在肝性脑病和肝细胞癌病史，SOF/VEL方案均产生了良好的SVR率。
真实世界证据如此，再次力挺SOF/VEL方案用于丙肝相关失代偿期肝硬化患者，此类患者在等待肝移植的路上，可以先用药！
（选题审校：王楚慧 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
J Med Virol. 2021 Jun 25.
Real-world clinical outcomes of sofosbuvir and velpatasvir treatment in 丙肝 genotype 1- and 2-infected patients with decompensated cirrhosis: A nationwide multicenter study by the Japanese Red Cross Liver Study Group
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34170517/