白血病治疗：药物组合的发展方向

海军 G 达维尔医学博士说：对于白血病的治疗，过去的20年内患者的生存率仅为15%到16%左右。随着现代医学的进步，地西他滨，维奈托克和阿扎胞苷的化疗组合使得患者的五年生存率达到了45%到50%。

澳大利亚和欧洲已经开始大范围使用低剂量的阿糖胞苷和维奈托克来治疗白血病。可是我们现在已经不满足于5年生存率过半了，我们想提升患者的长期生存率。因为在接受的化疗过程中，大多数患者的白血病仍会复发或病灶难以根除。

在美国德州大学MD安德森癌症中心（美国德州大学MD安德森癌症中心（UT MDAndersonCancerCenter），始建于1941年，是世界上专门从事癌症治疗、研究、教育和预防的医疗中心之一。该中心目前拥有1.9万名员工，每年接诊11余万名癌症患者，培训专科住院医师1100人。）

和其他癌症研究机构的数据表明，如果患者带有TP53基因突变，那么就会对化疗药物产生一定的耐药性。即使是化疗药物可消灭一部分癌细胞，患者复发的概率也很大。所以我们认为化疗并不能彻底治愈TP53突变的患者。

那什么是TP53基因突变呢？

p53是一种肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种转录因子（transcriptional factor），其控制着细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个蛋白决定。

如果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡（apoptosis）中死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因“p53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。

p53基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA 修复的调控作用，p53基因由抑癌基因转变为癌基因。

比如，夏天去海边游泳，或晒日光浴，背上的皮肤容易被晒伤，晒伤的皮肤就会蜕皮，实际上这就是一个细胞凋亡的过程。因为太阳光过度照射皮肤，其中的紫外线会引起许多细胞里面的许多个基因被破坏。

这时，TP53会监控这些受损细胞，启动凋亡过程，让这些细胞“自杀”，使这些细胞在变成肿瘤之前就先死掉，从而发挥了抑癌作用。

我们正在为TP53基因突变寻找新的治疗方法，其中一种有潜力的药物就是APR-246。在一项骨髓异常增生综合征的三期研究中，阿扎胞苷与APR-246结合的化疗可对90%左右的患者产生作用。

关于TP53的另一治疗方向就是免疫疗法。免疫疗法在许多肿瘤的临床试验中都取得了良好效果，如CD47抗体。CD47最早被发现表达在年轻的血红细胞上，它可以与巨噬细胞表面的SIRPα结合，从而向巨噬细胞传递“别吃我”信号，这是一种自身保护信号。

在血红细胞衰老的过程中，CD47逐渐下调，最终导致其被巨噬细胞吞噬清除。

然而，许多肿瘤细胞会高表达CD47，从而逃避巨噬细胞的吞噬杀灭。因此，开发一种抗体或融合蛋白来阻断肿瘤细胞表面CD47与巨噬细胞表面SIRPα的结合成为了肿瘤免疫治疗的一个新思路。

最早开始这一尝试的是一家叫做Forty Seven的公司，他们开发的靶向CD47的单抗药物Hu5F9-G4目前已经进入Ⅱ期临床。不久前，Hu5F9-G4与抗CD20抗体美罗华联用治疗难治性淋巴瘤的Ⅰb期临床试验结果发表在业内最顶尖的临床医学杂志《新英格兰医学杂志》上。

结果显示，对于弥漫大B细胞淋巴瘤患者，Hu5F9-G4联合美罗华治疗有效率达到40%，其中33%患者癌细胞完全消失；对于滤泡细胞淋巴瘤患者，联合用药治疗有效率达到71%，其中43%患者癌细胞完全消失。

现在，我们正在尝试是否能将APR-46与CD47添加到阿扎胞苷或维奈托克的药物架构中。混合药物对患者存活率生存时间均有较好疗效。

随着科学的进步，科学家们意识到治疗骨髓疾病，必须从癌细胞入手，选择相应的治疗因子。我们认为，如果在临床试验中仅仅实验单项药物是远远不够的，如果仅采用单项药物，癌症的死亡率则仍是居高不下。

在临床试验中，医生更应该把重点放在三联体、二联体药物上，在缓解癌症的基础上追求彻底治愈。

参考：

百度百科 FLT3，CD47，APR-46，TP53

《靶向肿瘤》杂志，Unmet Needs and Future Direction in AML，Naval G. Daver, MD，Published Online:Dec 23, 2019