陈根：免疫疗法标注物，为免疫疗法提供新可能

文/陈根

免疫检查点疗法（ICI）的临床使用和众多突破，为晚期癌症治疗带来了革命性变化，然而，仅有20%的患者能够在免疫治疗中获益。其中，具有高突变负荷的癌症患者则被认为是免疫治疗的优势患者。

简单来说，肿瘤突变负荷就是通过高通量测序获得的肿瘤体细胞突变数量。外源的DNA损伤（如吸烟，紫外线，DNA损伤药物）和内源的DNA修复通路缺陷（如错配修复MMR，同源重组修复HR）都会引起肿瘤的突变。

肿瘤的突变可能导致产生新的变异蛋白，或者说新抗原，而这些新抗原会被机体免疫系统作为外来物识别并引发细胞毒效应，杀伤肿瘤。理论上来说，肿瘤突变数目越多，就越有可能产生新抗原，而一些特定的突变类型如MMR缺陷肿瘤中的移码突变可能形成更多的新抗原和更高的效价，从而对ICI有更好的应答。

这也使得研究人员产生了对低突变负荷肿瘤的思考。现在，就能否增加肿瘤突变数量，从而产生作为抗肿瘤免疫靶点的新抗原的问题，来自麻省理工学院和华盛顿大学医学院的研究人员们展开了研究。

结果发现，非治愈剂量的放疗可诱导低突变负荷肿瘤产生特异性新抗原，而这是解释放疗与免疫检查点治疗有协同作用的另一新机制。

事实上，此前研究已经发现，放疗增强免疫治疗的机制，主要是放疗造成癌细胞死亡，释放了肿瘤细胞内蛋白并作为肿瘤抗原，诱导了免疫排斥。

基于这样的情况，此次研究中，研究人员确定了一种低突变负荷肿瘤，KP9093.PADRE肉瘤细胞。此细胞系的突变个数只有14个，这些突变不能形成具有免疫原性的新抗原，因此ICT疗法也无法对其产生效果。

接下来，研究者们在体外，使用非治愈剂量的辐射进行放疗。研究人员通过0/2/4/9-Gy 单次辐照多克隆KP9093.PADRE肉瘤细胞，并将辐照后的肉瘤细胞，分别移植到免疫缺陷型Rag2-/-小鼠、ICT治疗的野生型（WT）小鼠，及用对照单抗（mAb）治疗的WT小鼠中。

结果显示，在接受放疗后的ICT治疗组，分别有29/35、12/20只小鼠治疗起效，肿瘤直径缩小。并且，在野生的ICT组中，放疗后有83%的单克隆肉瘤细胞系恢复了对ICT的敏感性。

为了进一步探究单克隆肉瘤细胞对ICT的敏感性不同的原因，研究人员选取了来自4-Gy处理的单克隆KP9093.PADRE肉瘤细胞系-KP.PAD.4G1。分析发现KP.PAD.4G1细胞系含有19个放疗诱导的突变，其中4种突变能显著产生新的肿瘤特异性抗原，并诱导内源性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞的产生，参与抗肿瘤免疫。

这些结果表明，放疗后观察到的低负荷肿瘤对ICT疗法应答的增强，可能是由于获得了肿瘤特异性新抗原。尽管当前TMB作为单个生物标志物进行预测具有挑战。NCCN指南也明确指出：“TMB是一种正在不断研究发展中的生物标志物，可能有助于选择适合接受免疫治疗的患者。”

但探寻增加肿瘤突变数量以增加免疫疗法可能性的思路依然是一项少见的突破，TMB检测并不能让肿瘤患者全部获益，但越来越多的患者得益于此也正在成为现实。