陈根：顶刊发文——寻找对抗肥胖的基因密码？

文/陈根

肥胖，已成为特殊的现代病。数据统计显示，全球有19亿成年人超重(BMI在25-29.9之间)，6.5亿成年人肥胖(BMI在30以上)。

在中国，2020年《中国居民营养与慢性病状况报告》显示：中国成人（≥18岁）的超重比例为34.3%，肥胖的比例为16.4%；6-17岁儿童青少年中，超重比例为11.1%，肥胖比例为7.9%；6岁以下儿童超重率为6.8%，肥胖率为3.6%。

不论是对于个人，还是对于社会，超重与肥胖都带来了重大挑战。根据世界卫生组织(WHO)的数据，超重或肥胖每年导致约280万人死亡。据估计，到2030年，全球约57%的成年人将超重或肥胖。

就肥胖的成因来看，很多独立的科学研究发现，肥胖与基因有关。比如，英国科学家2007年发现与肥胖密切相关的Fto基因。体内Fto基因较多的人平均体重比其他人高3千克。然而，近日，一项发表在《科学》杂志上的新研究却发现，16种罕见的基因变异，还可以保护人们免于肥胖。

具体来说，纽约生物技术公司Regeneron的研究人员，对来自美国、英国和墨西哥的超过64.5万人进行了“全外显子组测序”后，发现了16种影响身体质量指数(BMI)的变异。其中，一种名为GPR75的基因发生了罕见的基因突变，与预防肥胖有关。

GPR75，即一种脑表达的G蛋白偶联受体——在每10000个接受测序的人中观察到大约4个。Regeneron公司称，在所有16项研究中，它与降低BMI的关联最强。GPR75还编码在大脑和中枢神经系统其它部位，特异性表达的G蛋白偶联受体，分布部位中就包括对能量代谢调节有重要影响的下丘脑。

至少来说，GPR75基因不活跃的人，其体重比没有该基因突变的人轻约12磅，患肥胖症的风险比没有该基因突变的人低54%。而携带突变基因的人，平均体重指数低1.9 kg/㎡，几乎降低了2个百分点。

进一步分析则显示，GPR75基因对体重的影响，与邻近基因没有关联，而且真正有意义的可能是所谓的“蛋白截断突变”（protein-truncating），存在这种变异的参与者GPR75蛋白完全失去功能，与BMI下降的关系也最明显。

而在小鼠实验中，不敲除GPR75基因的小鼠，被喂食14周体重就会翻倍，而敲除一个GPR75等位基因，小鼠的体重就少上涨25%，两个都敲掉则会少上涨44%，糖耐量受损也相对较轻。

初步的动物实验也证实，抑制GPR75能够一定程度上抵抗高脂饮食诱导的肥胖，并且，GPR75蛋白还是G蛋白偶联受体，特别适合作为药物开发靶点。这项工作的意义是重大的，这不仅为人们揭开新的肥胖症相关的“基因密码”，也为肥胖症的药物开发以及分子机理的研究提供了新的见解。