王若光教授专题之［出生缺陷］（20）Turner综合征

病例一
45,X
病例来源：
2016-10-16，“天天向上”妇产（一）群
董俊新 重庆华西妇产医院：
患者19岁，电子科技公司职员。
无月经来潮，无周期性腹痛，外院服药（具体不详）3个月未行经来诊。
患者系足月顺产儿，其父母近亲结婚，生育3个孩子，其姐姐健康，弟弟驼背。
体格检查：身高138cm。乳房发育2级，乳头未发育。无腋毛。妇检：外阴幼稚型，无阴毛，无正常处女膜结构，阴道未内诊，肛诊未扪及子宫。
辅助检查:
2016-2-29：经腹超声：子宫大小约2.6×0.6×1.5cm，浆膜完整，肌层回声均匀，宫内膜似可见，双卵巢显示不清。提示：子宫测值小，幼稚子宫不除外，始基子宫待排？
2016-4-11：染色体检查报告如下：
（点击上图可以放大查看）
2016-7-3：经腹超声：盆腔内未见正常子宫回声，仅见大小约2.0×1.3×1.1cm的实性等回声，其回声与子宫肌层回声相似，呈条索状，其内未见明显宫腔及内膜样回声，双卵巢未探及。CDFI：未见明显异常血流信号。提示：盆腔内实性等回声，始基子宫？
2016-7-3：甲状腺功能：未见异常。
2016-7-3：性激素：FSH：87.55mIU/mL，LH：25.82mIU/mL，E2：＜5pg/mL，P：0.30ng/mL，T：0.14ng/mL（参考值0.06-0.82），PRL：347.9uIU/ml（参考值126-637）。
处理：1）交代病情。2）芬吗通（1/10）3盒，周期序贯用药（2016-7-3开始）。
电话随访：2016-8-29行经，量很少，一天一个护垫即可，2天干净。
复诊：2016-9-1：复查经腹超声：盆腔探及类似子宫样回声，大小约2.8×2.6×2.0cm，内膜居中，厚0.2cm，双卵巢显示不清。CDFI：未见明显异常血流信号。提示：盆腔内类似子宫样回声，考虑幼稚子宫可能？
患者信心大增，继续口服芬吗通，至今未复诊，电话关机状态。
病例二
45,X/46,XX
病例来源：
2016-4-6，“天天向上”妇产（一）群
董俊新 重庆华西妇产医院：
患者现17岁，卫校学生。
11岁乳房开始发育，随后腋毛及阴毛逐渐出现，但稀疏，无周期性腹痛，有少量阴道分泌物，色白，无异味。因无月经初潮于2015-6-17在外院经腹超声：子宫大小4.7×3.2×1.3cm，内膜厚约0.4cm，右侧卵巢大小约3.2×2.5cm，左侧卵巢大小约2.5×2.6cm。提示：子宫测值偏小。予调经促孕丸口服一个月。于2015-7-24外院查性激素：FSH：13.30mIU/ml，LH：24.19mIU/ml，E2：105.81pg/ml，P：0.7ng/ml，PRL：334.43uIU/ml（参考值127-637），T：0.23ng/ml（参考值0.06-0.82）。未特殊处理。至2016-4-2仍无月经初潮而来我院就诊。
患者系足月顺产儿，产时顺利，其母诉怀孕期间无特殊病史，无用药史。
既往史：无特殊。
家族史：无遗传病家族史。
体格检查：身高160cm，体重47.5kg，BMI：18.55kg/m2。语言流利，面容清秀。甲状腺无肿大。乳房发育4级，乳头小。妇检：阴毛稀少，大阴唇丰满，小阴唇发育良好，处女膜完整，正中可见约0.5×0.8cm小孔，小棉签探及阴道通畅，拒绝肛诊。
辅助检查：
2016-4-2：经腹超声：子宫大小约2.6×2.8×1.7cm，内膜厚约0.3cm，右侧卵巢大小约2.4×1.3cm，左侧卵巢大小约2.3cm×1.3cm。
2016-4-3：性激素：FSH：20.09mIU/ml，LH：29.28mIU/ml，E2：55.80pg/ml，P：0.27ng/ml，PRL：314.60uIU/ml（参考值127-637），T：0.32ng/ml（参考值0.06-0.82）。
2016-4-3：AMH：10.42ng/mL（参考值2.80-6.30）。
2016-4-3：肝肾功见下图：
（点击上图可以放大查看）
2016-4-3：血常规、血脂、甲功5项、乳腺超声：未见异常。
初步诊断：原发性闭经，单纯性腺发育不全？
治疗方案：待定。
提交讨论的原因及目的：
若是性腺轴尚未启动，FSH、LH、E2应该都低，而患者两次性激素FSH、LH均升高，一次E2升高，一次正常，故不符合；若是考虑高促性腺激素性原发闭经，患者没有男性的特征，需查生殖道、子宫、卵巢及染色体。
原发性闭经常见的染色体异常有以下6种类型：
1)  45,X特纳综合征：为高促性腺激素性闭经，身高比较矮。
2)  46,XX单纯性腺发育不全：为高促性腺激素性闭经，女性器官都有，一般身高不矮。
3)  46,XY单纯性腺发育不全：表现与2）型相似，但体内有睾丸，易发生生殖细胞肿瘤，需切除睾丸。
4)  47,XXX：为高促性腺激素性闭经，个子比较高，智力低下。
5)  17a-羟化酶缺乏：为高促性腺激素性闭经，往往孕激素偏高，皮质醇低，高血压、低血钾。
6)  雄激素不敏感综合征：乳房有发育，下生殖道为盲端，无子宫，性激素正常。
该患者较符合以上所述2）型表现和性激素情况，故拟诊断为：原发性闭经，单纯性腺发育不全？下一步打算检查染色体。但是我迷茫我查的AMH是不是多余？染色体查完才结合临床拟行人工周期促进子宫发育半年以上吗？原发性闭经子宫小、内膜薄，是不是无论性激素染色体如何都要使用人工周期促进子宫发育呢？
王若光教授回复：
这个考虑几个方面，（1）相关激素及超声（肛超）检查需要再复查确认卵巢及窦卵泡、内膜、宫颈、阴道情况，目前超声需要更清晰细节。性征及器官整体发育稍落后，排卵节律是否存在需要明确，基础体温和判断排卵情况有必要。目前雌激素检查结果不低落，这是疑点，因此需要复查确认。（2）卵巢抵抗综合征可能，表现为高促性腺激素状态。（3）染色体是否异常需要确认，不能排除。（4）AMH高，提示窦卵泡数量多，表明此患者情况可能并不复杂，也可能是发育迟。（5）更多病史、饮食、生活环境、习惯等均应询问详细。
董俊新 重庆华西妇产医院：
2016-4-16：染色体检查报告如下：
（点击上图可以放大查看）
王若光教授回复：
混合性性腺发育不良，嵌合型turner综合征。
董俊新 重庆华西妇产医院：
后续治疗：给予人工周期治疗。
后续随访：患者服药4个月后自行停药43天来诊。
2016-9-4：经腹超声提示：子宫测值小，请结合临床；右卵巢混合回声，考虑黄体？（详见下图）
（点击上图可以放大查看）
2016-9-4：性激素：FSH：5.73mIU/ml，LH：17.72mIU/ml，E2：108.3pg/ml，P：8.30ng/ml，PRL：209.3uIU/ml（参考值127-637），T：0.18ng/ml（参考值0.06-0.82）。
2016-9-4：肝肾功能、血脂、血糖见下图：
（点击上图可以放大查看）
嘱其等待月经一周，后于2016-9-9行经，量色正常，5天干净。
病例三
45,X/46,X,i(X) (q10)
病例来源：
2016-10-14，“天天向上”妇产（一）群
严社娥 河北省沧州市玛丽亚妇产医院：
患者27岁，原发性闭经，结婚1年未孕。曾于外院予以雌孕激素序贯治疗3个周期，其间按时来月经，现停经40天。查身高155cm，乳房及外阴发育幼稚型，阴毛少，蹼颈。检查结果如下：
2016-8-24：子宫大小约2.9×1.5×2.8cm，形态规则，肌壁回声均匀，内膜居中，厚0.3cm，回声均匀。右卵巢大小1.3×1.0cm，左卵巢大小1.4×0.7cm。CDFI：盆腔内未见异常血流信号。提示：子宫体积偏小。
2016-8-24：性激素：FSH：37.1mIU/ml，LH：16.8mIU/ml，E2：106pmol/l，P：0.9nmol/l，T：0.69nmol/l，PRL：7.84ng/ml（参考值1.9-25）。
2016-8-24：AMH：＜0.01ng/ml（参考值1.18-9.16）。
2016-8-24：染色体检查报告如下：
（点击上图可以放大查看）
请问老师这个患者还有没有生育希望？卵巢还能激发出卵子吗？
王若光教授回复：
这个病例很独特，即部分标准型turner嵌合X等臂染色体，生育困难。
病例四
45,X［13］/46,XY［48］
病例来源：
2016-10-24，全国iBaby医生群
帕提医生：
请问各位老师，患者现39岁，6年前生了一个男孩，体健，现孕27周因高龄行羊水穿刺结果见下图，没有做唐筛，产前超声检查正常，该如何进行咨询？
（点击上图可以放大查看）
王若光教授回复：
这例是混合性性发育不全（mixed gonadal dysgenesis，MGD），核型很经典，会有男性表征，易发生性腺肿瘤，是与Turner综合征相鉴别的情况之一，与［病例二］那个嵌合型turner综合征（混合性性腺发育不全）虽只差一个“腺”字，但意义完全不同（具体见下文鉴别诊断（2）混合性性发育不全）。
关于嵌合体及限制性胎盘嵌合体形成机制，我的课件中有讲述，请参阅如下（更多详细课件内容可点击：染色体原因与复发流产）：
（点击下图可以放大查看）
王若光教授详述：
Turner综合征
早在1922年，Rossle就注意到了身材矮小与卵巢发育不全相关，他将这种异常归类为“伴性侏儒”。Turner在1938年首先描述了7例身材矮小的妇女，性幼稚、蹼颈及肘外翻等多种症状，称Turner综合征。多数45,X胚胎在妊娠早期即死亡，新生婴儿的临床发生率为10.7/10万，估计占正常出生女婴的22.2/10万，占胚胎死亡的6.5%。Rosenfeld等建立了45,X综合征患者的诊断方法，并对患者的治疗管理提出了建议。
临床特点为身材矮小、生殖器与第二性征发育不良和一系列躯体的发育异常，智力发育程度不等，寿命与正常人相同。
对于Turner综合征，随着认识的深入，其核型由原来的45,X单体，又确认了多种不同染色体变异核型类型，也具备Turner综合征的特征表型。
1
核型分布及发生率
（点击上图可以放大查看，详细课件内容可点击：染色体原因与复发流产）
1、
主要是染色体分离异常导致45,X turner的发生，其中父源X染色体更易丢失，高龄产妇不是发生此综合征的主要因素。一般在家族中是偶发的，还没有足够证据说明具有复发率。嵌合体胎儿也不能保证可存活至出生，但嵌合体存活的新生儿比例高于流产的45,X胎儿比例。
2、
正常染色体核型为46,XX或46,XY，正如X染色体单体一样，第二条X染色体缺失可引起turner综合征，同样Y染色体缺失也会引起X染色体单体综合征。
3、
从上图可以看出，Turner综合征的核型异常可以分为以下几类：
（1）经典型单体45,X，发生频率最高，占46%。
（2）各种嵌合体类型，占7%，上面病例二（45,X/46,XX）属于经典型嵌合体。
（3）Xq等臂染色体及环状X染色体类型，上面病例三[45,X/46,X,i(X) (q10)]属于嵌合型且为等臂染色体。
（4）X短臂缺失及Y染色体结构畸变类型。
（5）其他还有46,X,i(Xp)，46,XX,del(Xp),46,X,idic(Xp)。
4、
有统计报告认为，典型染色体核型45,X单体占比更高，可达60%。但该类患者有95%发生自然流产而被淘汰，仅少数存活出生，且有典型的表现。而嵌合体的存活率更高，但表现可以不典型，程度不等。
5、
在临床常见的嵌合型有45,X/46,XX和i(Xq)，症状可较轻，程度不等，部分可以有月经，极少数有青春期发育和自然月经，并可能有生育能力。但其自然流产率和死胎率极高，且30%活产子代患有染色体畸变，以45,X/46,XX和47,XXX或47,XY+21多见，包括Down综合征（21三体综合征）、脊柱裂和先天性心脏病等。（有关Down综合征可点击参看：染色体原因与复发流产）。
（1）一般嵌合体的临床表现受到45,X以外细胞系的影响；45,X/46,XX嵌合体的症状因有正常细胞系而有所减轻。
（2）有Y染色体的嵌合体可能表现出男性化的特征，或外生殖器性别不明。
（3）46,X,i(Xq)的患者缺少的是X染色体短臂，他们具有典型的身材矮小症状。
（4）身材矮小是由于矮小身材同源框（short stature homeobox，SHOX）的编码基因SHOX缺失引起的，而它正是位于X染色体短臂的基因。
（5）卵巢发育不全及不育则更多与X染色体长臂单体或缺失有关。
（6）X染色体短臂保留而长臂缺失的46,X,idic(Xp)和46,XX,del(Xq)患者，有卵巢和原发性闭经，但无身材矮小和其他各种本综合征症状。
（7）单着丝粒i(Xp)类型不能存活，临床所见的i(Xp)都是假双单着丝粒和含有XIST基因的部分Xq。等臂双着丝粒Yq在细胞分裂中不稳定而容易丢失，因而常与45,X细胞系形成嵌合型。
（8）对于嵌合型的turner综合征患者，我们应向奇迹发生的方向努力，应用人工周期治疗，甚至可能生育，如妊娠了，产前诊断一定要做好。
2
产前超声诊断的可见异常
（点击上图可以放大查看，详细课件内容可点击：染色体原因与复发流产）
Turner综合征在产前超声诊断中的征象：
（1）在孕早期超声可以看到NT值超标，NT值作为超声软指标，在turner综合征中诊断阳性率高。
（2）颈部淋巴管囊肿，可以在孕早期出现。NT值增加与淋巴管囊肿可以存在关联性。
（3）在孕早期的胎儿水肿、胎死宫内，turner综合征是常见异常。出生后婴儿期可见脚及手背部淋巴水肿（是由于浅表淋巴管发育不良）。
（4）小头畸形、侧脑室增宽，是征象之一。
（5）胎儿宫内发育迟缓、长骨短均为征象之一。
（6）可出现心脏缺陷，如部分主动脉根部膨大或夹层或瘤，多见主动脉狭窄，其他有二尖型主动脉瓣、二尖瓣脱垂等。
（7）肾脏畸形可见，如马蹄肾、单侧盆腔游走肾、肾旋转异常和肾积水等。
（8）第四掌（趾）骨短小、肘外翻、蹼颈、盾胸，虽是典型征象，但产前超声不易发现。第四掌（趾）骨短小有可能在典型病例中仔细的超声筛查发现。
3
临床表现
（点击上图可以放大查看，详细课件内容可点击：染色体原因与复发流产）
Turner作为一个综合征，多种核型各有不同，很少能有一个患者出现全部的躯体及其他异常，病例临床表现并不齐同。一些嵌合型的临床表现甚至较隐匿，极少数可接近正常。嵌合型（XX/X嵌合，不同程度男性生殖器的XY/X嵌合）患者，或1条X染色体部分缺失和（或）等臂的患者，一般畸形程度较轻。
1、常见异常
无论何种Turner综合征核型，均有身材矮小和性腺发育不全的特征。
由于儿童期性腺发育不全不明显，所以女孩如有任何不明原因的身材矮小，如果其临床表型与Turner综合征有相似之处，都应进行染色体检查。
任何女性13岁时胸部仍未发育、发育停滞或有原发性或继发性闭经同时伴有促卵泡生成素（FSH）升高，均应做染色体核型分析。
（1）生长：出生时即身材矮小，有肥胖趋势。
（2）生活表现：平均智商约90，行为智商得分常低于语言得分。尽管早期发育正常，但常有运动功能发育延迟的现象，协调性差。特定的神经心理学缺陷如下：空间-视觉加工能力缺乏，例如驾驶障碍；社交认知缺乏，如不能察觉细微的社交暗示；解决非语言性问题有障碍，如数学问题；精神性运动障碍，如动作笨拙；青少年患者缺乏自尊，有抑郁表现。
（3）性腺：卵巢未发育或发育不全，缺乏生殖能力（90+%）；
（4）淋巴管：先天性淋巴水肿，任何年龄都可见指（趾）背部有残留水肿（80+%），与早期应用生长激素和（或）雌激素治疗有关。
（5）胸部：胸宽、乳间距宽；乳头发育不全、乳头内陷，或二者兼有（80+%）；轻度漏斗胸。
（6）耳：耳异常，耳常突出（80+%）。
（7）面部：上颌（腭）窄（80+%）、下颌小（70+%）、内眦赘皮（40+%）。
（8）颈：颈后发际低、颈短（80+%）、蹼颈（80+%）。
（9）四肢：肘外翻或其他肘部畸形（70+%），膝部异常，如胫骨内侧外生骨赘（60+%）。
（10）其他骨骼：骨发育不全、骨小梁粗糙，特别在长骨干骺端（50+%）；髋脱位。
（11）指甲：窄而高凸，指甲深陷（70+%）。
（12）皮肤：过多色素沉着痣（50+%），掌中轴三叉点远侧（40+%）；皮肤松弛，特别是婴儿的颈部皮肤；易形成蟹状肿。
（13）肾脏：易发马蹄形肾、双肾盂或肾盂裂，以及其他一些小的改变。
（14）心脏：心脏缺陷，主要是动脉瓣二尖瓣破裂（30%）、主动脉狭窄（10%）、主动脉瓣狭窄、二尖瓣脱垂，生命晚期有主动脉裂。
（15）中枢神经系统：听觉损伤（50+%）。
（16）45,X/46,XY嵌合体的女性患者可出现外生殖器两性异常，其中包括小阴茎、尿道下裂、腹腔隐睾等，并可能发生性腺胚细胞瘤，发生率为15%～20%。这类患者需要确认是否存在Y染色体的结构畸变，有畸变时归为Turner综合征，无畸变时则归为混合性性发育不全（MGD）诊断。
2、偶发异常
（1）骨骼：桡骨至腕骨呈三角状异常，Madelung畸形，小指中节指骨短，第3～5掌和（或）跖骨短；脊柱侧凸、驼背、脊柱裂、椎骨融合、颈肋；蝶鞍异常。
Madelung畸形
是桡骨远端骨骺掌尺侧部分的一种畸形，桡骨远端关节面向掌侧和尺侧进行性倾斜，伴有尺骨远端背侧半脱位。1855年Malgaigne第一次描述这种畸形，随后1878年Madelung也有报告。虽然这种畸形的绝大多数直到大龄儿童或青春期才出现，但仍认为这是一种先天性畸形。
Vender和Watson将Madelung畸形和Madelung样畸形分为四类：创伤后；发育不良性（软骨发育不良或骨干续连症）；遗传性（如Turner综合征）；特发性。
继发性畸形通常可以鉴别，其特点是没有适当的物理检查可以发现，单侧性，腕部畸形不严重，有重复损伤或劳损病史。
骨干续连症
骨干续连症（diaphyseal aclasis）是一种软骨的发育障碍。表现为多发性外生骨疣及干骺端畸形，故亦称干骺端发育不良（metaphysialaclasis）。Jaffe将其定名为遗传性多发性骨疣，亦有人称之为骨软骨瘤病（osteochondromatosis）。
（2）眼：上睑下垂（16%）、斜视、弱视、蓝巩膜、白内障。
（3）中枢神经系统：智力障碍；胼胝体、膝状体发育不全或面积减少，脑桥、第VI和VII小脑蚓体叶发育不全或面积减少，第四脑室面积增大。
（4）其他：血管瘤，偶有小肠血管瘤；手臂体毛长；特发性高血压；糖尿病；溃疡性大肠炎；乳糜泻；Crohn病；原发性甲状腺功能减退（10%～30%）；胼胝体发育不良；肺动脉回流部分异常；左心发育不良；上腔静脉左位。
Crohn病
Crohn病（克罗恩病）是一种原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。此病和慢性非特异性溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病（IBD）。临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻，伴有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延，反复发作，不易根治。此病又称局限性肠炎、局限性回肠炎、节段性肠炎和肉芽肿性肠炎。
病因不明，可能与感染、遗传、体液免疫和细胞免疫有一定关系。
4
自然病史
（1）在婴儿早期，先天性的淋巴水肿已经消退，仅在手指和脚趾背面留有水肿，生长激素或雌激素替代疗法可能会再次诱发淋巴水肿。
（2）出生时皮肤松弛，特别在颈后部，多余皮肤或翼状颈皮。
（3）出生时即身材矮小，平均出生体重为2900g。出生至3岁生长速度正常，但骨骼成熟延迟。
（4）3～12岁骨龄生长正常，但长高速度降低。12岁之后生长速度下降，骨龄生长减慢，重量相对增加。
（5）未经治疗的turner综合征妇女平均最终身高为143cm，比普通妇女平均身高低20cm。研究已证实，对于身材矮小，注射生长激素和低剂量雌激素，最终身高可以提高至接近正常女性，低剂量雌激素治疗不影响最终身高。年龄低，骨龄/年龄比率低，体重基线低和治疗开始时身高基线高均是影响治疗效果的因素。
（6）对45,X流产的胎儿研究发现，早期胎儿的卵巢发育基本正常，但通常不产生初级卵泡，且卵巢迅速退化，大部分患者至青春期时卵巢基本上已无功能。
（7）但有10%～20%的患者有自发的成熟发育，且2%～5%的患者有短暂的自然月经，至少有一些45,X的患者可生育。
（8）在8岁至青春期时，应告诉这些患者，她们的卵巢可能发育不全，应考虑以后收养小孩并在青春期时服用一些作用类似雌激素的药物。在12岁之前的治疗可能会影响最终的身高，应在13～14岁时开始应用雌激素替代治疗。
（9）还未见先天性心脏缺陷引起早期夭折的病例。已有病例表明，成年发生主动脉裂的风险较大，动脉根部扩张发生率介于8%～42%之间。因此，患病妇女即使心电图正常，也应每5年做1次超声心动图，心电图异常的患者应每年检查。
（10）已报道的继发于糖尿病的疾病有高血压、心脏局部缺血、卒中。一些常出现的肾脏异常对健康影响不大。有报道认为，随着年龄的增加，骨质疏松、自身免疫性甲状腺疾病和慢性肝病的发病风险增大。
（11）在学龄前应考虑选择整容术来改善外貌，如治疗内眦赘皮、外耳突出和蹼颈，但要考虑治疗可能会增加蟹状肿的形成。
（12）相关文献认为，约6%的turner综合征妇女是45X/46,XY嵌合体。这些患者性腺胚细胞瘤的几率较大，可考虑在儿童期进行手术去除性腺。由于这类患者的临床表征可以符合Turner综合征，因此有些文献将45X/46,XY嵌合体归为Turner综合征。但严格来讲，如上述常见异常（16）条所述，应该更加清晰诊断，即需要确认是否存在Y染色体的结构畸变，有畸变时归为Turner综合征，无畸变时则归为混合性性发育不全（MGD）。
（13）如果患儿智力低下，应检查性染色体以外的其他染色体是否有异常。例如，X常染色体易位的患者易出现智力低下，1条小的环状X染色体患者也常有智力障碍。
5
需注意的问题
从白细胞培养中分离出45,X染色体核型并不能确保嵌合体性腺细胞中不存在嵌合性XY核型。已有实验采用PCR方法发现，在3%～4%的45,X患者中检测出来自Y染色体的DNA片段。
（1）嵌合体性腺细胞中存在Y染色体者，特别易发生性腺肿瘤。因此，对turner综合征患者每年都必须进行盆腔检查，以便及时筛查出早期附件包块。（如上述自然病史12条）。
（2）turner综合征患者未经外源性雌激素治疗，但又出现了乳房发育或阴毛生长，则应注意检查是否存在性腺母细胞瘤或无性细胞瘤。
（3）所有turner综合征患者出现异性性征时，均应仔细检查。
6
诊断与鉴别
1、产前诊断
（1）超声影像：相关指标征象具有特征性（已如前述）。
（2）分子诊断：绒毛或羊水穿刺、脐血穿刺等产前诊断核型分析即可明确。
（3）生化指标：伴水囊瘤的turner综合征患者孕中期的抑制素A和HCG水平升高，孕酮明显升高，可达2.11MOM，而不伴水囊瘤时抑制素A和HCG水平降低，孕酮则为0.90MOM。
2、临床诊断
（1）临床表现
如发现女婴出生时身材矮小，手、足背水肿，蹼颈以及后发际低，应高度怀疑turner综合征。
成年女性常以原发性闭经及不孕，或少数以继发闭经就诊。智力表现多正常。根据身材矮小、蹼颈、胸平而宽、乳头间距增宽、第二性征发育不良、闭经、不孕和卵巢发育不良等典型临床症状，对本病进行临床诊断并不困难。
（2）实验室及分子诊断
促性腺激素水平升高，雌激素水平低下。外周血核型分析即可明确，FISH和PCR可对隐蔽的或低水平的45,X/46,XX嵌合体进行诊断。
3、鉴别
（1）Noonan综合征
为常染色体显性遗传，多数具有Turner综合征的体形特征，但心脏异常情况不同。Noonan综合征患者肺动脉狭窄多见，而Turner综合征主动脉狭窄多见。Noonan综合征的女性和男性均具备正常染色体核型和性腺功能，具有生育能力，但与同龄儿童比较，智力迟钝、痴呆明显。（有关Noonan综合征的具体知识，可点击参看：染色体原因与复发流产）
（2）混合性性发育不全（mixed gonadal dysgenesis，MGD）

MGD系指一侧为发育不良的睾丸或正常睾丸，另一侧为未分化的生殖腺、生殖腺呈索状痕迹或缺如。其染色体核型为45,X 与另含有一个完整Y的嵌合型，以45,X/46,XY多见，其他如45,X/47,XYY和45,X/46,XY /47,XXY亦有报道，如Y染色体有畸变时则归为Turner综合征。

不少MGD患者有Turner综合征的躯体特征表现和躯体畸形，如身体矮小、肘外翻和肾脏畸形等。出生时多以女婴抚养，但至青春期往往出现男性化表现而就诊，女性化者极少。若出现女性化时，应考虑为生殖腺分泌雌激素肿瘤所致。检查患者外生殖器呈两性畸形，表现为小阴茎、尿道下裂、睾丸常下降不全，或表现为阴蒂肥大、大阴唇不同程度融合。睾丸侧有输精管，未分化生殖腺侧有输卵管及发育不良的子宫和阴道。

患者血浆促性腺激素（FSH）水平升高，睾酮（T）水平低。
该类患者性腺发生恶性肿瘤的概率高达20%～30%，包括性腺胚细胞瘤，精原细胞瘤和原位癌，且发生年龄可能很小，主张早期行预防性切除条索状性腺和发育不全的睾丸。如睾丸位于阴囊内，且功能正常，可不切除，但要密切随访观察。
作为女性抚养者，应行阴蒂成形术和阴道成形术，青春期给予雌激素替代治疗。作为男性抚养者，切除子宫和输卵管，行阴囊成形术并修补尿道下裂，青春期给予雄激素替代治疗。
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治疗
1、早期治疗
一旦确认，应对Turner综合征患者进行全面检查，及时进行相关治疗。治疗目的是增加身高，刺激乳房与生殖器官发育，保证患儿心理健康。但是，我国的Turner综合征患者多数等到成年之后有主诉就诊时才发现。这样就错失了许多机会，生存的质量也会受一定影响。早诊治对身高、性征等会更有益处，精神心理的不良影响也大为减小。
2、维持治疗
（1）生长激素
Rosenfeld等对70例生长激素（Growth Hormone，GH）激发性刺激有正常反应的4.7～12.4岁的患者进行研究，每周3次GH 0.125mg/kg皮下注射，3年后改为每天接受GH治疗，但每周0.375mg/kg的剂量未改变。完成治疗的患者平均身高为151.7cm，超过预计身高和同期对照平均身高9cm。单独的GH治疗开始足够早时，大多数女孩会从中受益，一些会达到正常女性的最终身高。根据患者对常规剂量的反应，采用个体化的GH剂量非常重要。在身高低于生长曲线的第5个百分位数以下开始使用（一般从2～4岁开始），一直治疗到骨骼年龄为14岁且生长速度每年低于2.5cm为止。生长激素治疗的效果与年龄成反比，而与使用剂量、注射频率及父母身高成正比，即治疗年龄越小、每日注射、父母越高则效果越好。治疗过程中个别患儿T4水平降低，T3及TSH正常，临床无甲状腺功能减低症状，给予优甲乐口服后，T4水平即恢复正常。
（2）雄激素
用雄激素促进身高，应在8岁以后骨骺闭合前使用。苯丙酸诺龙25mg肌肉注射，每两周1次，3～6个月，停药半年，骨骺未闭合可重复治疗。
（3）雌激素
雌激素的应用时间非常关键，因其容易引起生长板的早期闭合，从而限制骨的生长，抑制生长潜能，一般在12岁之前不用，最好在14岁后应用。一般先促进身高，待骨骺闭合或骨龄达12岁以上时，再用雌激素使女性第二性征和生殖器发育。应从小剂量开始，3～6个月后逐渐加量，以后可根据生殖器与第二性征发育情况，用雌、孕激素周期序贯疗法。月经形成一方面对患者是心理安慰，另一方面由于子宫内膜定期脱落，可预防内膜癌发生。另外雌激素治疗还有利于性生活。方案选择有多种，如芬吗通（1/10）方案较好。
如果确认时骨龄接近12岁，则宜推迟雌激素替代治疗，而先用基因重组人生长激素（rhGH）治疗，每日0.15U/kg皮下注射，可使患者身高明显增长。如合并口服司坦唑醇（stanozolol，康力龙，17β-羟基-17α-甲基雄甾烷醇[3,2-c]吡唑），每日25～50μg/kg，则效果更显著。用药期间应定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当患儿骨龄达12岁以上时即可给予口服小剂量雌激素诱导青春发育。
（4）雌激素+雄激素
骨的形成需要雌、雄两种激素的作用。近年来北京协和医院用利维爱（7-甲基异炔诺酮）治疗Turner综合征患者，取得肯定的身高增长效果。采用隔日或每日口服1.25mg利维爱，治疗24～36个月后的身高增长6.5～12.5cm，平均增长9.6±2.7cm。研究发现青春期前期少量雌激素对生长激素（GH）分泌及清除有刺激作用，并且雌激素对GH分泌活性的调节是剂量依赖性，低剂量刺激肝产生胰岛素样生长因子I（insulin-like growth factor I，IGF-I），而高剂量抑制其生成。IGF-I可促进体外培养的多种细胞增殖，促进蛋白质和DNA合成。雄激素在围青春期也对垂体分泌GH有刺激作用。利维爱具有雌、孕、雄3种激素活性，雌、雄激素活性比例与启动青春期发育所需相符，其良好的治疗效果，可能是从某种程度上模拟了青春期启动时的激素改变，或通过其雄激素和雌激素作用刺激GH的产生和分泌，进而通过IGF-I作用于骨而发挥其促生长作用，其真正机制尚不清楚。将开始使用利维爱治疗的时间提前，从8～9岁开始，并延长治疗的时间直到骨骺闭合，有可能提高最终的身高，但仍需要前瞻性的随机对照研究证明。
（5）血钙补偿疗法
Turner综合征患者需要长期激素替代治疗，并需要长期随诊观察是否可以纠正骨质疏松，必要时加用其他治疗骨质疏松的药物，如二磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂等。
（6）孕激素
Turner综合征患者的治疗，因为不能使条索状性腺再发育，故只能用雌激素替代治疗以促进乳腺、外阴、阴道及子宫发育。当乳腺发育后可给予雌孕激素周期序贯治疗，维持女性第二性征，并人工模拟月经周期。
（7）手术治疗
若阴道狭窄僵硬，可行阴道扩张，必要时行阴道成形术。对于躯体畸形的矫正，可联合外科医生综合考虑手术时机。
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王若光，湖南省第二人民医院妇产科，医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。从事中西医结合妇产科学科研、教学、医疗工作30年，擅长妇科及生殖内分泌疾病中西医结合诊治。主要从事中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发，熟悉分子药理学、毒理学、药用植物与中药化学、药剂学、生物化学、分子生物学、生理学、分子病理生理学、妇产病理学、超声诊断学等。
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图文编辑：李荔 中国中医科学院望（北京）／黎译励 广东省东莞市广济医院
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