糖尿病合并慢性肾病保护心肾难度大 SGLT-2抑制剂与GLP-1 RAs谁更能胜任？
已经证明，对于2型糖尿病患者，钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）的心肾保护作用不相上下。然而，高危的合并慢性肾病（CKD）的2型糖尿病患者中，这两类降糖药谁表现更佳呢？2021年1月，发表在《Cardiovasc Diabetol》一项网络meta分析，在这一患者群体中将SGLT-2与GLP-1 RAs分出了高下。
糖尿病是一个重要的的公共卫生问题，发病率很高。国际糖尿病联合会估计，2019年有3.517亿工作年龄（20～64岁）的人患有糖尿病，预计到2030年，这一数字将增至4.173亿。
2型糖尿病是CKD的主要原因，约占美国成年CKD的36%。CKD合并糖尿病可进展为终末期肾病（ESRD），整体预后较差。此外，2型糖尿病和CKD还会增加心血管疾病的风险。因此，对于2型糖尿病合并CKD患者，预防CKD进展和心血管事件至关重要。
SGLT-2抑制剂是一类新型降糖药物。SGLT-2抑制剂通过减少肾小管葡萄糖再吸收发挥作用，从而可在不刺激胰岛素释放的情况下降低血糖。多项大型队列研究和随机对照试验（RCT）已经证实，SGLT-2抑制剂与心血管和肾脏结局有益相关。此外，最近的随机对照试验显示，SGLT-2抑制剂与CKD患者心血管结局良好相关。
GLP-1 RAs通过刺激葡萄糖依赖胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌，来降低血红蛋白A1c。已知GLP-1 RAs可降低血压（BP）和体重。大型队列研究和随机对照研究的荟萃分析表明，GLP-1 RAs可改善心血管预后。美国糖尿病协会（ADA）建议，有动脉粥样硬化心血管疾病或肾脏疾病的2型糖尿病患者可使用SGLT-2抑制剂或GLP-1 RAs。然而，GLP-1 RAs是否对伴有CKD的2型糖尿病患者也有益，仍不清楚。
一些研究已经调查了GLP-1 RAs与SGLT-2预防心血管疾病的作用，结果表明，在减少心血管和肾脏事件方面，SGLT-2抑制剂和GLP-1实力相当。然而，尚无研究比较SGLT-2抑制剂与GLP-1 RAs对CKD患者肾脏和心血管疾病的影响，CKD患者发病风险高。
为此，发表在《Cardiovasc Diabetol》的该网络meta分析，比较了SGLT-2抑制剂和GLP-1 RAs对CKD患者的益处。
研究者系统检索了截止2020年11月的文献。选择了比较主要不良心血管事件（MACE）风险和肾脏复合结局的RCT。研究者还进行了网络meta分析，间接比较了SGLT-2抑制剂和GLP-1 RAs。计算了风险比（RRs）和相应的95%置信区间（CI）。
共筛选出13篇研究，包括32949例患者。SGLT-2抑制剂可降低MACE和肾脏事件的风险（RR [95% CI]；0.85[0.75～0.96]和0.68[0.59～0.78]）。然而，GLP-1 RAs并没有降低心血管或肾脏不良事件的风险（RR 0.91[0.80～1.04]和0.86[0.72～1.03]）。
与GLP-1 RAs相比，SGLT-2抑制剂在MACE方面没有显著差异（RR 0.94[0.78～1.12]），但与肾脏事件风险更低相关（RR 0.79[0.63～0.99]）。
一项按照GLP-1 RAs结构的亚组敏感性分析显示，与安慰剂相比，GLP-1类似物显著降低MACE（RR 0.81[0.69～0.95]），而Exendin-4类似物则没有（RR 1.03[0.88～1.20]）。
因此，在2型糖尿病合并CKD患者中，SGLT-2抑制剂与心血管和肾脏事件风险降低相关，但GLP-1 RAs整体与此无关。与GLP-1 RAs相比，SGLT-2抑制剂显著降低了肾脏事件风险。在GLP-1 RAs中，GLP-1类似物对心血管和肾脏结局有积极影响，而Exendin-4类似物则没有。
以上研究表明，SGLT-2抑制剂可以降低2型糖尿病合并CKD患者发生心血管和肾脏事件的风险，这与CKD患者RCT的结果一致。
对于SGLT-2抑制剂积极影响背后的作用机制，目前提出了以下几种：首先，SGLT-2抑制剂具有轻度利钠和利尿作用，其心血管和肾脏获益可部分归因于此。其次，SGLT-2抑制剂可以缓解轻度炎症。SGLT-2抑制剂可以阻止葡萄糖进入近端小管细胞，限制葡萄糖毒性，减少氧化应激。最后，SGLT-2抑制剂阻断近端小管再摄取钠，向致密斑输送钠增加，导致小动脉收缩和肾小球内压力降低。
由于SGLT-2抑制剂可拮抗肾小管中葡萄糖的重吸收，因此可以预见SGLT-2抑制剂的作用依赖于eGFR。然而，临床研究的汇总分析显示，无论eGFR如何，SGLT-2抑制剂都能降低体重、血压和蛋白尿，尽管降糖效果随着eGFR的下降而降低。该研究还显示，在eGFR 30～44 ml/min/1.73 m2和45～59 ml/min/1.73 m2两组中，SGLT-2抑制剂都具有良好的效果。
除了控制血糖外，GLP-1 RAs的益处有几种机制可以解释。首先，GLP-1 RAs降低血压，这可归因于钠尿。其它可能的机制是减少活性氧和炎症，改善内皮功能。然而，该研究没有发现GLP-1 RAs整体和安慰剂之间有显著差异。
该研究第一次分析了SGLT-2抑制剂和GLP-1 RAs对2型糖尿病伴CKD患者心血管和肾脏事件的影响。ADA建议CKD患者使用SGLT-2抑制剂而非GLP-1 RAs；该研究支持他们的建议，且表明GLP-1类似物可以作为替代选择。
总之，在2型DM合并CKD（eGFR<60ml/min/1.73m2）患者中，SGLT-2抑制剂与心血管和肾脏事件风险降低相关。GLP-1 RAs尽管在数值上亦存在获益，但作为整体分析时并没有显著降低心血管或肾脏终点。与GLP-1 RAs相比，SGLT-2抑制剂显著降低了肾事件的风险。
（选题审校：门鹏 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
（专家点评：对于上述两类药物的心血管和肾脏结局获益，应注意同一类药物中不同品种的效果差异。）
参考资料：
Cardiovasc Diabetol. 2021 Jan 7；20（1）:14
Cardiovascular and renal outcomes with SGLT-2 inhibitors versus GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and network meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33413348/