编译：仰望星空，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
大量的实验和流行病学证据支持炎症和适应性免疫在癌变发生中的关键作用，以及在形成对治疗的反应中的作用。这些数据尤其适用于胃肠道（GI）癌，如影响胃肠道、肝脏和胰腺的癌。本文提出一个统一的假设，肠屏障破坏是肿瘤促进炎症的根源，炎症与组织特异性癌症引发的突变共同作用。肠道微生物群及其产物通过分泌促进生长和存活的细胞因子（作用于上皮细胞）以及干扰适应性抗肿瘤免疫功能的促纤维细胞因子和免疫抑制细胞因子，影响组织常驻和招募的髓样细胞，促进肿瘤发生。
本文涵盖了在理解肿瘤引起的炎症的起源和它影响癌症发生和发展的各种不同机制方面的进展。由于炎症和癌症的话题已经在最近得到了充分的综述，将重点放在胃肠道（GI）恶性肿瘤上，这些恶性肿瘤发生在胃肠道、肝脏和胰腺。
综述上篇介绍了肠屏障及其与肝脏和胰腺的连接，结直肠癌的炎症，本篇介绍胃肠道肿瘤中的微生物，肝细胞癌的多发性炎症，结论和未来展望。。
原名：Cruel to Be Kind: Epithelial, Microbial, and Immune Cell Interactions in Gastrointestinal Cancers
译名：在胃肠道癌症中上皮细胞，微生物和免疫细胞的交互
期刊：Annual Review of Immunology
IF：21.429
发表时间：2020年2月10日
通讯作者：Shabnam Shalapour
通讯作者单位：美国加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系基因调控与信号转导实验室
饮食和各种环境因素调节肠道微生物群的组成和代谢活性，进而影响健康。此外，饮食因素也会调节屏障功能。比如，高脂肪饮食（HFD）会导致屏障功能障碍和生物合成障碍，并改变肠道代谢组。HFD诱导的生物合成障碍被认为是通过增加能量获取和储存的能力来促进肥胖，但它也可以通过炎症依赖机制来运作。
失调引起的炎症被认为有助于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发展，从而增加肝癌的风险，但如上所述，失调也可继发于屏障破坏。这是个经典的鸡生蛋的问题，即失调可以引发肠道炎症和屏障损伤，但屏障损伤也可能先于失调发生。关于最丰富的细菌种类及其代谢物的作用以及对健康和癌症的相应生理影响的摘要，见附录表1。无论哪种方式，微生物产物都可以通过门静脉循环到达肝脏，导致肝脏燃烧，并导致NASH及其进展为HCC。虽然脂肪性肝炎的主要诱因尚待鉴定，但也可能是内毒素导致。尽管相关研究表明革兰氏阴性菌、内毒素和NASH之间存在脱节，但这些因素在未患NASH的健康肥胖者中也升高了。肠道微生物群也被认为可以通过短链脂肪酸（SCFAs）、与芳香烃受体（AhR）结合的色氨酸代谢产物来调节肠道和肝脏免疫。SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）可以通过细胞内受体PPARγ和G蛋白偶联受体（GPRs）检测GPR41、GPR43和GPR109a，其中最后一个还与丁酸盐结合。然而，自相矛盾的是，SCFAs通过增加杯状细胞分泌粘液而增强屏障功能和免疫耐受，并促进肠道内稳态。SCFAs抑制NF-κB，激活炎症小体，诱导IL-18的产生，增加B细胞iga的分泌，减少T细胞活化分子在抗原前体细胞的表达，增加结肠树突的数量和功能。共生杆菌利用色氨酸产生AhR配体，如吲哚-3-醛。AhR的激活对肠淋巴滤泡（ILF）和表达AhR的免疫细胞（包括参与ILF形成的RORγt+ ILC3s）的理论形成至关重要。此外，由ILCs诱导的AhR诱导的IL-22产生可促进抗微生物肽lipocalin-2、S100A8和S100A9的分泌，这些肽可防止转位微生物和白色蛔虫的侵袭。此外，IL-22是一种有效的再生细胞因子，可恢复屏障完整性。一些与非特异性prr结合的细菌因子也被鉴定出来，包括聚糖脂A（PSA）、甲酰肽和D-甘油-β-D-甘露醇-庚-1,7-二磷酸（HBP）。脆弱类杆菌改变Th1-Th2细胞平衡。甲酰肽释放所有细菌都能结合中性粒细胞和其他免疫细胞上的甲酰肽受体（FPR），金黄色葡萄球菌甲酰肽可通过FPR1发出信号，并有助于激活伤害感受器驱动的机械性疼痛和免疫抑制性威尼斯肽的释放。在高纳米摩尔浓度下，金黄色葡萄球菌肽（也称为非酚可溶模块蛋白（PSMs））通过结合FPR2刺激大量中性粒细胞流入感染部位。诱导中性粒细胞活化导致氧化爆发。PSMs通过诱导DCs的耐受性表型和抑制Th1分化而影响适应性免疫系统。这些只是细菌产物和代谢物如何调节适应性免疫细胞，从而调节胃肠道癌发展的几个例子，既有阳性的viaTLRs，也有通过致敏GPRs阴性的。肠道微生物群和屏障破坏影响小鼠和人肝癌发生的另一种方式是通过调节IgA浆细胞的发育。当研究人员报告肝硬化患者产生抗二类抗原的IgA抗体时，首次描述了肠-肝轴，表明肠道和肝脏之间的相互作用。IgA也可以由CAF生成的趋化因子从原始B细胞中诱导进入肝肿瘤微环境（TME）。在结合来自B细胞受体（BCRs）的细菌、食物或肿瘤的特异性抗原并进一步暴露于TGF-β和其他细胞因子（包括来自循环滤泡T辅助细胞（Tfh）的IL-21、淋巴毒素β（LTβ）、IL-33和IL-10）后，幼稚B细胞进行类转换重组（CSR）以产生IgA。虽然肝脏最初的炎症反应需要诱导B细胞趋化因子，如CXCL12和CXCL13，但慢性肝炎最终会产生大量TGF-β，一种抗炎细胞因子，是炎症反应的典型愈合阶段。此外，NASH和酒精性脂肪性肝炎（ASH）都导致产生IL-21的循环Tfh细胞的募集。TGF-β和Tfh共同表达IL-21，启动T细胞依赖性CSR，将IgM表达的幼稚B细胞转化为IgA血浆清除和血浆细胞（统称为血浆细胞），血浆细胞也表达大量免疫抑制分子IL-10和PD-L1。相应地，人和小鼠NASH患者的肝脏中都含有大量表达IL-10和PD-L1的IgA浆细胞。尽管这些细胞很可能是通过T细胞依赖机制在肝脏内生成的，但肠道消毒会导致NASH对肝癌进展的抑制。IgA消融术也抑制NASH-toHCC的进展，这是由IgA浆细胞支持的，它诱导HCC导向的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）衰竭。相反，聚合免疫球蛋白受体基因（Pigr）的缺失促进了HCC的发生，表明分泌型IgA（sIgA）和IgA+浆细胞在HCC中具有不同的功能。除了诱导CTL耗竭外，IgA +浆细胞还可以调节和抑制神经炎症。这些抗炎和免疫抑制作用与IgA+浆细胞在黏膜免疫中的稳态和调节作用一致。鉴于IgA的主要作用是维持细菌的稳态，IgA+浆细胞可能抑制依赖于微生物信号的肿瘤生长，如CRC。因此，IL-33缺乏小鼠表现出iga水平降低和生物合成障碍，支持IL-1α依赖性结肠炎和CAC。肠道微生物群还可通过胆汁酸调节趋化因子依赖性的自然杀伤T（NKT）细胞蓄积而影响肝脏免疫系统。屏障破坏是结直肠癌发生发展的早期事件，肠道微生物群是肿瘤引起的炎症的主要始动者，在依赖于肉毒杆菌和非依赖于肉毒杆菌的结直肠癌中。用广谱抗生素治疗CPC-APC或者aPKC缺陷小鼠，可获得约99.5%的结肠微生物群，减弱管状腺瘤和锯齿状腺瘤的发展。三次消融骨髓来源细胞中的TLR2、4和9后也观察到类似的作用，这表明大多数结肠细菌在病原体相关分子模式（PAMP）介导的TLR信号激活中发挥非特异性作用。然而，其他研究表明，特定微生物参与了结直肠癌的发生。据报道，产毒丰富的大肠杆菌和脆弱性大肠杆菌侵入息肉，并分别编码大肠杆菌素和促进癌细胞生长的大肠杆菌毒素。大肠杆菌素能将DNA烷基化成导致基因组不稳定、突变和癌症的图像。然而，大肠杆菌素的产生数量是否存在疑问。大肠菌群高到足以引起这种损害。同样，几乎没有证据表明。脆弱的癌前病变。只有一种细菌，幽门螺杆菌，被证实在胃中起致癌作用。然而，即使在这种情况下，只有2%的幽门螺杆菌。幽门螺杆菌感染者会发展成胃癌。此外，幽门螺杆菌的致癌活性。幽门依赖于其细胞毒素相关基因a（CagA）位点的一个特殊变体，该基因编码调节Ras和Wnt信号的支架蛋白。此外，即使是癌基因CagA变异也不是单独作用的，因为它只会导致胃化生，而胃化生进一步发展为不典型增生需要上皮损伤和继发性因素引起的炎症，如高盐含量或高硝酸盐含量的食物。此外，还描述了肠道细菌与PDAC中炎症免疫抑制的病原关系，显示出独特而丰富的微生物如Bifidobacterium pseudolongum通过选择性的T细胞增殖抑制单核细胞分化，导致T细胞无能并促进肿瘤生长。
肝细胞癌是肝癌的主要类型，也是癌症相关死亡的第二大原因，是典型的炎症依赖性癌症（图4）。HCC的主要病因是HBV或HCV引起的病毒性肝炎。然而，HBV是一种DNA病毒，整合到宿主基因组中，通过插入突变诱导癌基因突变，而HCV是一种无融合RNA病毒，通过诱导炎症和内质网应激发挥其致癌作用。HBV感染导致CD8 T细胞活化，但这些细胞很快就呈现衰竭表型。相反，丙型肝炎病毒引起的免疫/炎症反应主要由先天性细胞介导，因为丙型肝炎病毒不维持有效的T细胞反应。像丙型肝炎病毒一样，由于最近高效抗丙型肝炎药物的引入，其作为HCC发起者的重要性正在下降，HCC的两个主要非病毒性原因，NASH和ASH，也通过炎症和内质网应激起作用。NASH诱导的肝癌小鼠模型的有效性表明，肝内两种主要的促肿瘤细胞因子是TNF和IL-6。肿瘤坏死因子通过NF-κB发挥致癌作用，而IL-6主要通过STAT3激活发挥作用。然而，肝细胞特异性消融IKKβ、NF-κB活化的蛋白激酶或STAT3并不总是导致肝癌发展的抑制。在某些情况下，尤其是在与肝细胞坏死或重复性肝损伤相关的模型中，IKKβ/NF-κB或STAT3消融实际上可以加速肝癌的发生发展。此外，受损的肝细胞协调了肝内髓细胞的积聚和纤维化，并支持转移。有趣的是，在小鼠早期胰腺肿瘤发生过程中，肝细胞显示STAT3信号激活，血清淀粉样蛋白1和A2（SAA）的产生增加，以及IL-6的释放，这支持在肝脏中建立一种促进转移的微环境。肠道炎症也可能有助于肝转移性结直肠癌的生长，但其机制尚待阐明。最近也描述了某些微生态制剂对支持大肠癌转移的作用（补充表1）。
图4 肝细胞癌及屏障破坏对其发展的影响。
NASH诱导的肝癌也受到Th17细胞产生的IL-17A的支持。IL-17A可能通过激活上皮细胞NF-κB发挥作用。与它刺激肝癌祖细胞增殖的能力一致，小鼠肝细胞中组成性活性IKKβ的表达加速了肝癌的发展。然而，除了刺激肝细胞增殖外，IKKβ/NF-κB的激活还导致了器官型细胞因子的产生，这些细胞因子控制了由T细胞、B细胞和间质纤维母细胞/HSCs组成的异位淋巴簇（ELCs）的产生，这些细胞提供了支持HCC祖细胞生长的小生境。这些微环境也可能保护肝癌祖细胞免受活化CTLs的杀伤。
慢性肝炎支持肝癌发展的另一个免疫相关机制涉及IgA+浆细胞的生成，如上文所述，IgA+浆细胞抑制肝癌导向的CTLs，否则会阻止肝癌祖细胞的生长和扩张。尽管肝癌靶向T细胞识别的肝癌特异性抗原尚待鉴定，但T细胞受体（TCR）测序表明，肝癌诱导的免疫应答具有寡克隆性质，包括约20-30个免疫克隆的选择和扩增。考虑到疲惫但肝癌导向的CD8 T细胞的存在，用阻断PD-L1抗体治疗荷肝癌小鼠，诱导后者恢复活力，结果60-70%的大肝癌消退。根据PD-L1表达的B细胞和PD-1表达的Tfh细胞在CSR反应中的物理相互作用的重要作用，抗PD-L1治疗也导致肝内驻留的IgA+浆细胞数量显著减少，进一步促进CTL的再活化，循环IgA在ASH和其他慢性肝病中也被描述为升高，并且其含量与肝纤维化的程度有直接关系，考虑到TGF-β，IgA CSR的主要诱导因子的促生长作用，这并不令人惊讶。很可能，PD-L1-和IL-10-表达的IgA+浆细胞人类肝脏具有与小鼠相同的免疫抑制和肝癌促进功能，而且，这些细胞可能参与肝癌的发展，解释了人类非病毒性肝癌对PD-1阻断的异常良好反应。与肝癌相比，大肠癌的主要特点是对PD-1阻断不敏感，除了错配修复缺陷和微卫星不稳定性高的肿瘤，这种效应与体细胞突变的数量相关。CRC与HCC相比，免疫生物学的另一个关键区别如前所述，肝癌的发生与IgA+浆细胞的关系密切。尽管肝细胞内的应激促进了NASH的发展，但在IECs中，ER应激协调了保护性IgA反应。
虽然慢性炎症的促肿瘤作用已被认识并被充分重新审视，但以上强调的最新研究表明，大多数促肿瘤炎症，至少在胃肠系统癌症中，起源于屏障破坏。最初被描述为肿瘤引发炎症的来源，屏障破坏可先于肿瘤发展，并导致病理条件，大大增加癌症风险。这些病理学包括IBD、脂肪性肝炎、酒精性肝炎和慢性胰腺炎。到目前为止，屏障破坏的促癌作用主要是通过关联研究和广谱抗生素在小鼠模型中抑制结直肠癌、肝癌和PDAC的能力来支持的。在开发正确的实验工具之前，我们希望未来的工作将使临床研究人员能够确定人类胃肠道恶性肿瘤及其相关的癌前状态IBD、肝炎和胰腺炎中屏障破坏的患病率。同样重要的是开发特殊的实验和药理学工具，以防止屏障破坏或加强屏障恢复。除了确定屏障破坏的重要性外，这些工具还可用于防止慢性胃肠道相关炎症疾病的致癌进展，并减少高度侵袭性恶性肿瘤如HCC、PDAC和肝转移性CRC所造成的巨大损失。
虽然肠道微生物和微生物产品的易位可以通过TLR等一般手段能够触发肿瘤促进性炎症，但我们不应忽视促癌细菌毒素和代谢物的存在。如果这类物质的致癌活性在人类疾病中得到证实，那么未来的研究应着眼于确定和开发特定的解毒剂和保护性干预措施。总之，肿瘤促进性炎症是作为一种保护性反应启动的易位。除了刺激肿瘤祖细胞的增殖和存活，慢性肿瘤促进炎症还通过免疫机制发挥作用，如TGF-β-和Tfh驱动的免疫抑制IgA+浆细胞的生成。为了更好地了解慢性炎症支持结肠、胰腺腺瘤和腺癌生长和发展的免疫机制，还需要付出更多的努力。这些了解将提高我们成功使用免疫疗法的能力，例如在癌症中的检查点阻滞剂，这些方法尚未被证明是有效的。
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