Nat Rev Cancer综述: 肿瘤免疫和治疗中的自噬
背景：
自噬是一种去除不必要或功能失调的细胞成分并循环代谢底物的调节机制。为了响应肿瘤微环境中的压力信号，肿瘤细胞和免疫细胞中的自噬通路发生改变，从而不同地影响肿瘤进展、免疫和治疗。
简介：
2021年3月23日，来自美国孟菲斯圣犹达儿童研究医院免疫学系的Douglas R. Green教授和密歇根大学医学院外科学系的Weiping Zou课题组在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）杂志上发表题为“Autophagy in tumour immunity and therapy”的综述[1]。本文就自噬通路在肿瘤进展和治疗中的免疫相关作用和作用模式进行综述，并探讨靶向自噬增强抗肿瘤免疫、提高当前肿瘤治疗效果的可能途径。
主要结果：
自噬是所有真核生物中受到严格调控和应激诱导的分解代谢途径，在此过程中形成双膜泡(称为自噬体)，吞噬细胞性靶标，包括受损的细胞器、未折叠的蛋白质和病原体，并将它们传递给溶酶体进行消化。自噬的选择性形式代表了质量控制和体内平衡机制。
肿瘤细胞自噬诱导。
肿瘤微环境（TME），包括免疫抑制网络，在癌症进展、转移和治疗耐药中发挥关键作用。在TME中，肿瘤细胞的自噬可由细胞内外整合的应激信号诱导，包括代谢应激、缺氧、氧化还原应激和免疫信号。
图1：经典的和非经典的自噬机制
肿瘤细胞自身自噬。
在肿瘤发生中的功能。
随着各种原癌基因(如KRAS和BRAF)的突变积累，大多数人类癌症会在很长一段时间内发生。肿瘤发生过程中致癌基因和自噬基因之间的关系已被探讨。有40多个基因编码ATGs，参与自噬通路。编码ATGs的基因突变可能有助于肿瘤的发生和免疫系统的识别。然而，根据癌症基因组图谱(TCGA)提供的数据，人类肿瘤组织的核心自噬机制在DNA水平上基本保持完整，并在与匹配的正常组织相似的转录水平上表达。这一观察结果与研究一致，表明完整的全身性自噬是肿瘤生长所必需的，即使在某些人类肿瘤类型中观察到很少的突变ATGs。
在免疫反应中的功能。
肿瘤细胞的自噬升高在TME中起促肿瘤作用。自噬缺陷对胰腺肿瘤生长的抗肿瘤作用在免疫活性小鼠中可见，而在免疫缺陷小鼠中未见。这表明肿瘤自身自噬对抗肿瘤免疫反应有潜在的影响。
肿瘤浸润免疫细胞中的自噬。
T细胞。
人肿瘤浸润免疫细胞包括效应性CD8+ T细胞，调节性T细胞(Treg细胞)和髓系APCs影响肿瘤进展和治疗反应。除肿瘤细胞外，多种应激信号影响免疫细胞亚群的自噬通路，从而影响其在TME中的生存、激活、分化和功能。
效应T细胞亚群。
CD8+ T细胞识别肿瘤相关抗原(TAAs)并介导肿瘤杀伤。CD4+ T辅助细胞
(TH细胞)帮助树突状细胞准备并激活CD8+ T细胞。然而，肿瘤引流淋巴结和TME中的T细胞(尤其是幼稚T细胞)在荷瘤小鼠和癌症患者中发生凋亡。研究表明，荷瘤小鼠体内的肿瘤浸润T细胞表现出自噬受损，同时有选择地降低FIP200的表达。从机制上讲，肿瘤来源的乳酸通过破坏促凋亡和抗凋亡的BCL2家族成员之间的平衡，抑制FIP200的表达并导致T细胞凋亡，从而促进肿瘤免疫逃逸。
调节性T细胞亚群。
CD4+ Treg细胞介导的抗肿瘤免疫抑制是肿瘤免疫逃避和免疫治疗抵抗的主要机制。自噬途径已被证明参与Treg细胞谱系，从而影响抗肿瘤免疫。事实上，Treg细胞中编码自噬成分的基因，包括ATG5、ATG7和AMBRA1的特定缺失导致了小鼠Treg细胞的凋亡和功能障碍。在分子水平上，自噬缺陷的Treg细胞显示出高水平的mTORC1 MYC通路和糖酵解活性。
巨噬细胞。
巨噬细胞吸收并处理死亡的肿瘤细胞，并将TAAs呈递给T细胞。当细胞死亡时，它被吞噬作用迅速清除，并在巨噬细胞中诱导LAP。巨噬细胞通过LAP清除凋亡细胞，诱导抗炎细胞因子的产生。然而，当LAP存在缺陷时，这种清除会诱导炎症细胞因子和I型干扰素的产生。在TME中，细胞死亡和被TAMs清除是常见的事件，而LAP在TAMs中很容易被检测到。
图2：肿瘤自身自噬对免疫的影响
自噬在癌症治疗中的作用。
肿瘤免疫的间接调节。
病人的癌症治疗通常包括癌症治疗，如化疗，放疗和/或免疫疗法。这些疗法可以利用免疫系统清除肿瘤细胞。在某些癌症治疗中，自噬对肿瘤免疫的调节是必不可少的，这表明靶向结合自噬可能改善这些癌症治疗。
重新建立潜在的免疫监测对诱导抗肿瘤反应很重要。肿瘤免疫逃逸的基础是免疫原性的丧失。免疫原性细胞死亡(ICD)，由一些癌症疗法引起，使肿瘤具有免疫原性，并触发抗肿瘤免疫反应。ICD诱导剂，如米托蒽醌和奥沙利铂，在携带皮下CT26结肠肿瘤的小鼠中，肿瘤自噬被激活，伴随着肿瘤浸润树突状细胞和T细胞的增加。然而，在体内，自噬是由ICD诱导剂直接诱导的，还是ICD背景下基于ROS的内质网应激的结果尚不清楚。
除化疗外，放疗在特定剂量和特定时间下也可诱发ICD。例如，CT26细胞暴露在γ射线或紫外线照射下，细胞膜钙网蛋白升高。钙网蛋白是一种死亡肿瘤细胞的吞噬信号，是早期ICD的标志，可促进树突状细胞吞噬肿瘤细胞。
图3：肿瘤微环境中免疫细胞的自噬
靶向自噬。
自噬抑制剂分为靶向ULK1/ULK2或VPS34的早期抑制剂(SBI-0206965、3MA和wortmannin)和靶向溶酶体的晚期抑制剂(CQ、羟氯喹(HCQ)、巴非霉素A1和莫能菌素)。更具体地说，CQ和HCQ通过干扰溶酶体酸化抑制自噬体降解。然而，在一项临床试验中，HCQ单药治疗未能控制晚期胰腺癌患者的肿瘤生长。鉴于如上所述自噬抑制对免疫应答的影响，自噬抑制与其他癌症治疗相结合可以提高治疗效果。例如，可切除的胰腺腺癌患者经HCQ联合化疗药物nab-紫杉醇和吉西他滨治疗后，免疫细胞瘤浸润增加。
化疗。
癌症患者的高自噬通量与化疗反应降低有关，并与癌症患者的生存期差有关。临床前研究表明，自噬抑制可缓解非小细胞肺癌、膀胱癌、甲状腺癌和胰腺癌的化疗耐药。多项研究结果表明，自噬抑制可能协同抑制MEK-ERK信号。在胰腺导管腺癌中，曲美替尼抑制MEK1(也称为MAPKK1)和MEK2可激活自噬。
放疗。
自噬在保护肿瘤细胞免受辐射治疗引起的细胞死亡中起着关键作用。在乳腺癌细胞中，辐射诱导自噬相关基因表达，伴随自噬体积累。短期内抑制自噬和放射治疗可增强放射治疗对耐药癌细胞的细胞毒性。同样，缺氧通过诱导自噬增强A549肺癌细胞的放射抗性，从而在体外调节活性氧的产生。
免疫治疗。
利用免疫系统是对抗癌症的重要手段。抑制自噬可能会损害系统免疫，因为自噬参与免疫系统的发育，影响T细胞的生存和功能。然而，在黑色素瘤和乳腺癌的临床前模型中，CQ在短时间内全身抑制自噬并没有损害T细胞功能。这些数据表明，免疫系统可能对一定强度的自噬抑制具有耐受能力。然而，鉴于自噬可以调节肿瘤免疫应答，靶向自噬可以提高免疫治疗的疗效，克服免疫治疗的耐药性。
图4：靶向自噬的肿瘤免疫治疗
结论和展望：
自噬是癌症生物学、免疫学和治疗等多个领域研究的重要机制。由于在TME中不同细胞的自噬可以被不同的因子诱导，其诱导和激活既可以促进也可以抑制肿瘤的进展。T细胞亚群的自噬可能在抗肿瘤免疫应答中发挥积极作用，而肿瘤细胞的功能性自噬可以支持肿瘤抗原呈递和识别，特别是在化疗诱导的ICD模型中。在这种情况下，抑制自噬可能不利于抗肿瘤免疫。相比之下，自噬通路可能与肿瘤细胞存活、肿瘤抗原降解、TH1型趋化因子减少、Treg细胞和MDSCs增强有关。因此，系统靶向自噬作为一种癌症治疗方法具有挑战性。
事实上，目前的临床研究已经发现，系统靶向肿瘤自噬作为单一疗法在癌症患者中未能产生可靠、客观的反应。然而，控制自噬仍然是传统治疗和ICB联合治疗的一个选择。关于肿瘤遗传状态和免疫浸润的信息可以为最佳的治疗组合提供信息。例如，如果肿瘤基因突变导致自噬适应，自噬抑制可能会改善针对特定突变基因的靶向治疗。与低突变负荷的肿瘤相比，具有高基因突变负荷的肿瘤可能表达较高水平的新抗原，同时增加免疫细胞浸润，自噬抑制可能通过减少自噬介导的肿瘤抗原和MHC I类的降解来维持和增强免疫应答。免疫疗法结合自噬抑制可能是治疗高突变负荷肿瘤的一种有意义的方法。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-021-00344-2
参考文献：
[1] Xia H, Green DR, Zou W. Autophagy in tumour immunity and therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Mar 23. doi: 10.1038/s41568-021-00344-2. Epub ahead of print. PMID: 33758415.