诺奖“格氏试剂”之谜终获解！或将更新教科书？

格氏试剂，又称格林尼亚试剂（Grignard Rreagent），通常写成烷基卤化镁（R-MgX）的形式。相信任何一名化学专业的学生都不会对这个试剂感到陌生。格氏试剂的出现彻底转变了烷基在有机合成中的角色，使其从亲电试剂变为亲核试剂，成为碳-碳键构建的里程碑工作，迅速成为实验室和工业中的重要有机试剂，并被写入本科基础有机化学课本中影响至今。而其发现人——法国化学家维克多·格林尼亚（Victor Grignard）也因此在他41岁时获得1912年得诺贝尔化学奖。

1912年诺贝尔化学奖得主--维克多·格林尼亚（Victor Grignard）

1901年，格林尼亚发现具有亲核性的格氏试剂可与羰基化合物（醛、酮、酯等）发生加成反应，且该反应通常在醚类溶剂中进行。以醛和酮为例，加成后产生的醇镁盐经水解后获得醇类化合物。1953年，经法国化学家诺尔芒改进，获得了以四氢化呋喃（THF）作为溶剂得到了格氏试剂。该项改进称为“格林尼亚-诺尔芒反应”。格氏试剂被广泛使用了100多年，但涉及格氏试剂的反应机理仍然难以捉摸，既没有定量的信息，也缺乏共识。

即使已知格氏试剂的化学组成，也无法确定其三维结构。格氏试剂的组成看似简单，但是在其醚溶液中存在多种不同配位的有机镁物质（即Schlenk平衡，具体内容可阅读J. Phys. Chem. B 2017, 121, 4226-4237），究竟是哪种或哪几种物质能具有反应活性尚未可知。而对于其反应途径而言，亲核加成和自由基加成的两条路径一直存在讨论和分歧。

为了回答“格氏试剂之迷”，挪威奥斯陆大学的Odile Eisenstein教授和Michele Cascella教授合作，使用量子化学计算和从头算的分子动力学模拟研究了四氢呋喃中的甲基格氏试剂（CH3MgCl）与乙醛和芴酮的加成反应。该研究工作以“The Grignard Reaction − Unraveling a Chemical Puzzle”为题，近期发表在化学领域顶级期刊《JACS》上。

实验结果表明：通常被称为格氏反应的是在同一样品中同时发生的一组反应。在所有的反应途径中，溶剂应被视为反应物之一，溶剂驱动了整个反应过程。由于Schlenk平衡的存在，多种镁物质在快速交换中共存。溶液中共存的所有有机镁物种都是亲核途径的有效亲核试剂，这意味着涉及不同形式的格氏试剂的几种途径可能平行发生。其中，亲电的底物和亲核的甲基络合于不同的Mg中心上的双核Mg络合物是反应性最高的物种。溶剂在反应中起到了至关重要的作用，溶剂化程度更高的镁物种更具反应性。此外，具有较低π*（CO）轨道的底物在与Mg中心配位时，可以稳定Mg-CH3键发生均裂所产生的自由基。同时，该种底物的取代基通常较为庞大，不利于亲核反应途径。稳定自由基的电子效应与阻碍亲核加成的空间效应相结合，解释了仅在还原电位低的底物（如芴酮）存在下才能检测到自由基机理的原因。

【图文解析】

图1. 格氏反应的可能机理示意图：（a）极性机理即亲核机理，杂化的Mg-C键异裂，随后形成亲核碳负离子进攻亲电羰基；（b）自由基机理，Mg-C键均裂，随后与羰基双键重组。

图2. 在极性机理中，根据底物（ACA）和亲核试剂（甲基）的相对位置对有机镁络合物进行分类。标记Geminal, Vicinal和Bridging描述了相互反应的基团和底物相对于镁中心的初始位置。活化能ΔA⧧定义为过渡态（TS）与相关反应物之间的自由能差，单位kcal mol-1。

解析：计算结果表明，Bgem和Egem具有相似的活化能，但早期实验结果证明在Schlenk平衡中，Egem的丰度低于Bgem，故Egem对反应的贡献较低。Fvic既具有最低活化能又具有最高的平衡丰度，对亲核的贡献最大。Dbrg中，桥联的甲基不太可能充当亲核试剂，活化能最高。

图3. 化合物Bgem的偕位反应过程。镁为淡紫色，氧为红色，碳为灰色，氢为白色。

解析：偕位反应通过协同机制发生，过渡态中C-C键和Mg-CH3键的均为部分形成和部分裂解。四氢呋喃作为给电子配体，将电子提供给Mg原子中心，帮助了Mg-CH3键的异裂。

图4. 偕位和邻位反应的过渡态结构（Bgem，Fvic）。 左图：两个过渡态中具有相似的反应结构。绿线表示初始C-CH3键及其距离。 右上：亲核甲基的C3轴形成的角度的示意图。 右下：由四中心过渡态中涉及的原子形成的距离和角度。 距离单位为埃，角度单位为度。

图5. Fvic的邻位反应。Mg原子标号为（左Mg1，右Mg2）。氯为青色，亲核甲基为绿色，而其他和图3一致。

解析：Mg1在过渡态时保留了五配位结构，而Mg2获得八面体的六配位结构，Mg2的配位数从五增加到六，有助于亲核甲基的离去。通过与Mg中心的不同配位，溶剂有助于使底物更加亲电，而甲基更加亲核。两个Mg中心的高度配位有助于亲电的底物从末端转移到桥接位置，同时最大程度地减少其他配体的改变，降低了亲电试剂和亲核试剂彼此靠近所需的能量。

图6. 红色：在THF溶液中，当与乙醛反应时，CH3MgCl的所有形式格氏试剂的活化能。蓝色：参与Schlenk平衡物质的相对自由能。绿色框为最易反应的物种。

图7. MgCl（底物）（THF）nCH3的Mg-CH3键解离能和电子自旋密度分数以及电子自旋密度图。

解析：量子化学计算表明，溶剂化的格氏试剂CH3MgCl（THF）n中Mg-CH3键的均裂需要66.6 kcal mol-1（n = 2）的能量，增加溶剂化不能降低该能量（n = 3时，为66.4 kcal mol-1）。高的解离能表明在格氏试剂的纯溶液中无法形成烷基自由基。当格氏试剂与底物配合后，其解离能降低，降低的程度受到底物结构的影响。还原电位越低的底物，解离能越低。

图8. 芴酮格氏反应机理的能量变化。上图为Mg（CH3）2亲核加成的活化自由能，下图为键解离能。所有能量单位为kcal mol-1。右图为是Mg（CH3）（芴酮）THF2中电子自旋密度的分布：33％于羰基碳上，16％于羰基氧上，45％位于芳基上。

图9. 乙醛和芴酮的亲核途径中，从反应物到过渡态的结构变化。CH3-Mg-O-C二面角当底物为乙醛时，为14±15°，当底物为芴酮时，为114±30°。

解析：这表明，对于具有低π*（CO）轨道的芴酮，由于大位阻的共轭取代基，从反应物到过渡态需要经过较大的结构调整，对其亲核途径不利。

【总结】

本文通讯作者Odile Eisenstein教授说：“对化学家而言，不了解分子反应的过程是一件令人十分沮丧的事，而这种反应机理的缺乏会阻碍化学家对反应进行优化。”

他认为：确定格氏反应的机理不是故事的结局。相反，这仅仅是一个开始。长期以来人们通过各种添加剂（例如盐和其他金属化合物等）来优化金属有机反应。但是，没人真正知道它们如何起了作用。在对格氏试剂充分了解的基础上，人们可以进一步明确添加剂的作用。

本文通讯作者Michele Cascella教授还提到：他们所发现反应性最强的物质的形状和结构与一组对我们的生存至关重要的核算内切酶的活性位点非常相似。这为理解酶的进化提供了可能性，同时使用模仿酶结构的配体可能会进一步改善格氏反应。

物理学家组织网（phys.org）以“The 120-year old cold case for the Grignard reaction is finally solved”为题，对该工作进行了报道。

【原文链接】

【1】How Solvent Dynamics Controls the Schlenk Equilibrium of Grignard Reagents: A Computational Study of CH3MgCl in Tetrahydrofuran, J. Phys. Chem. B2017, 121, 4226-4237. DOI: 10.1021/acs.jpcb.7b02716.

【2】The Grignard Reaction-Unraveling a Chemical Puzzle, J. Am. Chem. Soc.2020. ASAP, DOI: 10.1021/jacs.9b11829.

【3】https://phys.org/news/2020-02-year-cold-case-grignard-reaction.html