【肾世图卷】肠道菌群和肾脏-part1
结伴江湖行.....
💊 人类微生物是指所有与宿主相关的微生物，一般位于微生物能到达的上皮屏障，例如外皮，呼吸道，肠道和生殖器上皮
💊 微生物组包括细菌微生物组，古细菌微生物组，病毒等
💊 目前已日益认识到微生物生态系统与人类健康和疾病相关👇
💊 其中肠道菌群是高度灵活的生态系统，与宿主的生理过程密切相关👇
💊 肠道菌群沿着胃肠道分布，不同的微环境创造了不同的微生物生态系统多样性
💊 这些多样性受生理节律，食物摄入和饮食节律，身体生长和衰老的影响
💊 尽管慢性肾脏病(CKD)患者和动物模型的数据有限，但已有证据表明，CKD患者的微生物组成与预后之间存在必然的关系
01
肠道微生物的适应性不仅指它们的生殖，代谢和免疫活性，还指肠道微生物组快速适应不断变化的环境的能力
1
宿主对微生物组成的影响
💊 宿主是影响微生物组的最重要因素
💊 宿主遗传因素影响微生物多样性，但这种影响可被宿主饮食习惯所改变
💊 养分摄入量的短期变化会导致微生物成分发生相对变化，以适应养分利用率的变化。然而在恢复日常饮食后，微生物成分会恢复为原始状态
💊 如某些营养素的持续摄入受到限制，则微生物的组成无法恢复
2
肠道屏障的完整性
💊 肠道屏障的主要成分是单个上皮细胞层，主要由肠上皮细胞组成，以及特殊的细胞类型，例如神经内分泌细胞和杯状细胞、
💊 上皮细胞的表面存在由杯状细胞分泌的高度糖基化的凝胶黏蛋白(MUC2)👇
👉 黏液外层直接接触肠腔，为复杂的微生物群落提供栖息地
👉 内层则保护上皮细胞层免于与微生物组直接接触
👆图示胃肠道系统MUC2的示意图。粘液以绿色表示，细菌以红色点表示。左侧的轴显示了在小鼠中测得的粘液厚度
💊 肠道屏障具有双重功能
① 肠道管腔中的微生物成分与宿主循环系统分离的屏障👇(图a-c)
② 多种代谢物和免疫信号通过跨细胞转运和旁细胞转运机制，在肠道和循环之间进行双向转运👇(图d-f)
👉 屏障功能：a) 杯状细胞产生粘液层(Mucus)，外部mucus为丰富多样的微生物生态系统提供了栖息地，内部mucus保护上皮细胞层免于与病原体直接接触。b) 上皮细胞之间的紧密连接阻止有害分子的旁细胞转运。c) 上皮细胞层顶侧的转运蛋白阻止某些分子的运输
👉 转运功能：d)上皮细胞层顶侧的转运蛋白对营养物质，维生素和代谢产物在内的分子进行主动运输。e) 紧密连接蛋白通过孔和泄漏途径促进了细胞旁运输。f) II期代谢，即微生物衍生的代谢物与内源性化合物(例如硫酸盐，葡糖醛酸和甘氨酸)结合，产生人-微生物“共代谢物”，通过主动转运途径进入系统循环
💊 如肠道屏障的完整性被破坏，则肠道通透性增加，从而引起炎症和营养吸收不良
3
对免疫适应性的影响
💊 胎儿肠道通常浸润于吞咽的无菌羊水中，因此新生儿的适应性免疫系统未成熟
💊 分娩后新生儿肠道会迅速过渡到原发性定植，当微生物生态系统沿人体外表面(包括肠道)出现后，派尔集合淋巴结、淋巴结和其他次级淋巴结构才会发育
👆图示在出生时(或出生后不久)，新生儿的肠道首先暴露于源自革兰氏阴性菌群的LPS。小鼠研究表明，在足月新生儿中，肠上皮细胞对LPS的内在化作用通常会抑制LPS的潜在有害炎症反应。该作用通过诱导IL-1受体相关激酶1(IRAK 1)下调，从而增加对肠道内毒素的耐受性
💊 饲养在无菌或无特定病原体的条件下且无微生物暴露或微生物暴露受限的实验小鼠，其次级淋巴器官和适应性免疫系统的组成不成熟
💊 具有广泛微生物暴露能力的野生或宠物店小鼠的免疫系统可以更好地发育
💊 回肠微生物群落从野生小鼠转移到实验小鼠中减少了肺部炎症，并增加了流感病毒感染后的存活率👇
4
对代谢的影响
💊 健康的肠道微生物组通过从消化系统，无法消化的宿主饮食中收集能量和营养的能力
💊 宿主代谢被微生物代谢产物所补充，其中一些代谢产物是哺乳动物代谢所不具备的
💊 并非所有肠源性代谢产物(例如，吲哚基硫酸盐和对甲酚基硫酸盐)都对宿主有益，且需要肾脏积极清除，这是一个耗能的过程
💊 人类饮食从猎人的饮食演变为以农业为基础的饮食，最近发展为西式饮食，这种饮食缺乏多样性和膳食纤维，但富含能量，饱和脂肪和动物蛋白，具有对肠道微生物组产生深远影响👇
👆图示Hadza(居住在坦桑尼亚的狩猎采集社区的人群)和意大利人群的粪便微生物群的比较
💊 在成年人中，肠道微生物生态系统的改变非致命的，全结肠切除后不会带来重大的健康风险
💊 而在发育过程中存在功能正常的肠道微生物生态系统似乎更为重要。尽管所有结肠切除术后的儿童都幸存了下来，但他们大多数都体重偏低
💊 目前研究发现单个微生物物种与胰岛素抵抗之间存在关联
👉 饲喂高脂饮食及鸡冠锈菌(P. copri)的小鼠比饲喂相同饮食而无P.copri的假饲法小鼠具有更高的胰岛素抵抗和严重的糖耐量异常👇
👉 然而，与该观察结果相矛盾的是，另一项研究表明，鸡冠锈菌(P. copri)保护小鼠免受葡萄糖不耐受，且与富含纤维饮食后改善的葡萄糖耐量有关👇
👉 以上研究结果的不同可能与小鼠的饮食背景不同相关，这些食物成分的差异如何以及在多大程度上调节P. copri对葡萄糖不耐受的影响仍不明确
5
对心血管的影响
💊 心血管系统在整个身体内转运营养元素，代谢废物，激素和血细胞，因此对于维持机体稳态至关重要
💊 19世纪70年代就有研究发现，在无菌条件下饲养的啮齿动物表现出心血管和血液动力学失衡👇
💊 近期研究发现肠道营养不良和肠道上皮屏障破坏与高血压和心血管疾病相关👇
👆图示来自WKY和SHR(自发性高血压大鼠)的粪便样品中四类菌群的差异
👆图示：WKY-y(年幼) SHR-y(年幼) WKY(成年) SHR(成年)
A-D：成年SHR大鼠小肠纤维化面积增加1.8倍
E-H：成年SHR大鼠小肠肌层增加
I-L：成年SHR大鼠杯状细胞数量减少57％
M-P：成年SHR大鼠小肠绒毛更短且发育不良
💊 高盐饮食对血压控制和心血管健康的有害作用至少部分是由肠道微生物组组成的变化和肠屏障的破坏介导的👇
👆图示长期高盐导致的盲肠中菌群相对量的变化
👆图示使用ABX (非吸收性抗生素)改变肠道细菌，恢复长期高盐引起的血压升高
💊 机制涉及免疫和(自主和肠道)神经系统紊乱，肠道通透性和炎症的增加👇
👆图示a 高盐饮食引起回肠中主要细胞因子和趋化因子的mRNA水平变化 b 高盐饮食导致结肠紧密连接mRNA水平的变化
💊 微生物代谢的改变也可能通过间接作用调节心血管风险和血压，即调节表观遗传过程，例如DNA甲基化和组蛋白乙酰化，氧化应激和炎症👇
👆图示肠道微生物群和微生物群衍生的代谢产物，如短链脂肪酸(SCFA)调节各种造血细胞类型的表观基因组
1) 巨噬细胞和树突状细胞可以部分通过G蛋白偶联受体(GPCR)感测SCFA。该调节与增加的整体组蛋白H3乙酰化，抗炎细胞因子的表达，视黄酸(RA)信号传导和调节性T细胞(Tregs)的调节相关
2) SCFA丁酸酯和丙酸酯通过激活GPR43信号和抑制HDAC活性来促进Treg的产生。这导致Foxp3基因中组蛋白乙酰化的增加和Foxp3表达的增加
3) 菌群通过减少Cxcl16 5'CpG甲基化和减少Cxcl16表达来抑制自然杀伤细胞(iNKTs)的产生
4) 微生物群可能通过表观基因组修饰影响肠道固有淋巴样细胞(ILC)的稳态
👆图示肠道微生物群调节肠道上皮细胞(IEC)的表观基因组
1) 新生儿暴露于复杂的微生物群会在肠道干细胞中建立CpG甲基化模式，与干细胞更新和IEC分化有关
2) IEC与微生物群之间的相互作用涉及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的调节，以修饰宿主表观基因组并影响基因表达和屏障功能。IEC中的HDAC表达可维持肠道稳态和屏障完整
💊 肠道菌群是高度灵活的生态系统，包括肠道屏障的完整性，免疫适应性和代谢适应性，以及对内在和外在的挑战做出动态响应
💊 肠道微生物生态系统与人类生理系统之间相互关联。营养摄入和药物治疗是这种关联的最重要的外源调节剂
本期(part1)详细介绍了肠道菌群和人体生理系统的相互关联，下期(part2)将介绍CKD对肠道菌群的影响以及肠道菌群对AKI和CKD进展中的作用，敬请期待🧐
Ref
1 Nat Rev Nephrol. 2019 Sep;15(9):531-54
2 Immunol Rev. 2014 Jul;260(1):8-20
3 Nat Rev Immunol. 2007 May;7(5):379-90
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10 Hypertension 2015 65, 1331–1340
11 Exp. Mol. Med. 2017 49, e370
12 Curr. Opin. Immunol. 2017 44, 52–60
by 肾世风云 · 钟钟
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