Science:为肿瘤免疫疗法“保驾护航”,中美科学家发布最新癌症阻断联合疗法! 2024-06-10 20:52:14 如今,肿瘤免疫疗法已进入研究爆发期,自从 ipilimumab 成为美国FDA批准的第一款免疫检查点疗法(immune check-point blockade therapy,ICB therapy)用药后,肿瘤免疫疗法的一大重要分支 ICB疗法便进入了发展黄金期,针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抑制剂迅速走入人们的视野,在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等方面得到了长足的进步,也为癌症患者们带来了新的希望。值得注意的是,目前研究显示,在患有黑色素瘤、非小细胞肺癌以及肾癌的患者中,仅有不到30%的人群能够通过这些抑制剂得到良好的治疗,而患有其他癌症的患者们则对ICB疗法无法产生有效应答。科学家们必须开拓新的思路解决这一问题,才能在攻克癌症难题上更上一层楼。近日,来自中国科学院、中山大学、哈佛医学院、塔夫茨大学、马里兰大学等高校的中美科学家们,在 Science 上联合发表题目为“Reactivation of the tumor suppressor PTEN by mRNAnanoparticles enhances antitumor immunity in preclinical models”的研究文章。研究提出了为肿瘤免疫疗法保驾护航的新方向——通过脂质聚合纳米颗粒将 PTEN mRNA递送进肿瘤细胞内,可以有效诱导肿瘤细胞自噬,并通过释放损伤相关模式分子(damage-associated molecular patterns,DAMPs)来触发细胞死亡相关免疫的激活,从而提升ICB疗法的疗效。DOI: 10.1126/scitranslmed.aba9772研究指出,PTEN基因是一种目前被广泛研究的肿瘤抑制基因,它能够直接参与抗肿瘤免疫系统的调节。很多临床数据已经表明,PTEN的缺失与肿瘤部位T细胞浸润减少以及PD-1阻断治疗的不良反应或耐药性显著相关。为探究其中的关系,研究人员以PTEN缺失的前列腺癌细胞和PTEN变异的黑色素瘤细胞为研究对象,采用目前火热的mRNA技术和脂质聚合纳米颗粒递送方式进行了系统研究。研究人员首先开发了一种脂质-聚合杂化纳米颗粒(NP)平台,并对脂质纳米颗粒在PTEN mRNA 封装以及维持递送稳定性等多方面进行了严格的验证,被封装好的 PTEN mRNA 被命名为mPTEN@NPs。接下来便是试验阶段,研究人员首先进行了体外试验,将样本分为4组,分别为控制组、未封装的PTEN mRNA、无PTEN mRNA的脂质纳米颗粒以及mPTEN@NPs。接着,采用蛋白质印迹法(Western-blot)来确认PTEN的激活是否能够诱导肿瘤细胞的自噬。结果显示,mPTEN@NPs疗法的使用导致了自噬标志物LC3-II以及p62蛋白的增加,这表明,mPTEN@NPs 能够诱导自噬体的形成,并可导致其在细胞内的积聚。同时,试验验证了研究人员关于PTEN能够诱发DAMPs释放的猜想,其结果表明,自噬体的积聚也导致了DAMPs以及肿瘤抗原的释放与增加,从而引起了肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)。荧光免疫检验法下的PTEN表达,从左至右分别为未进行治疗的控制组、未进行封装的PTEN mRNA、无PTEN mRNA的脂质纳米颗粒、mPTEN@NPsmPTEN@NPs疗法提高了肿瘤细胞的死亡在体外试验取得了可喜进展后,研究人员又进行了小鼠体内试验。当小鼠体内的肿瘤细胞长到一定规模时,研究人员将其分为3组,分别采用生理盐水、无PTEN mRNA的脂质纳米颗粒以及mPTEN@NPs进行注射治疗,结果显示,与其他两组对照组相比,在采用了mPTEN@NPs进行治疗的小鼠体内,其肿瘤内的CD3 CD8 T细胞显著增加。同时,在肿瘤免疫系统中扮演重要角色的Treg和MDSCs细胞数量也呈现上升趋势,而它们的增加,促进了免疫抑制肿瘤微环境的产生。这些实验现象都证明,mPTEN@NPs 能够触发抗肿瘤免疫的激活,并逆转免疫抑制肿瘤微环境,从而诱发肿瘤细胞的死亡。由于以往的研究已经证实,PTEN的缺失会导致抗PD-1靶向疗法的不良反应,因此,研究人员在患有PTEN变异的黑色素瘤小鼠体内进行试验,以探求PTEN的修复是否能够促进抗肿瘤免疫系统的激活。患有肿瘤的小鼠分别在第4天、第7天以及第10天采用生理盐水、无PTEN mRNA的脂质纳米颗粒以及mPTEN@NPs进行注射治疗,同时,进行mPTEN@NPs治疗的小鼠也将在第5天、第8天和第11天同时接受抗PD-1治疗。在经过3轮治疗后,mPTEN@NPs anti-PD-1的联合疗法实现了更好的抗肿瘤疗效,这一疗法促进了抗肿瘤免疫应答的增加以及免疫抑制肿瘤微环境的改善,同时也增强了CD8 T细胞在肿瘤组织内的渗透作用,而这些试验结论同样在PTEN缺失的前列腺癌小鼠模型中得到了证实。mPTEN@NPs anti-PD-1联合疗法试验流程与结果分析以抗CTLA-4 和抗PD-1/PD-L1作为一线疗法来治疗非小细胞肺癌以及黑色素瘤,已经被证实为一种非常有力的癌症治疗方法,即使会出现疗效受限的情况,目前医药界也会使用ICB疗法与传统化疗相结合的联合疗法来提升免疫应答。但是,传统化疗的极大副作用是我们无法避免的,因此,通过mRNA纳米药物修复肿瘤抑制因子以提高ICB疗法的敏感性,或许将为治疗多种恶性肿瘤提供更加有效的联合疗法。End参考资料: [1]https://stm.sciencemag.org/content/13/599/eaba9772 赞 (0) 相关推荐 [AFM] 可生物降解聚合物纳米颗粒-局部诱导中枢神经系统的免疫反应 通讯作者:Yi Sun:Jian Shen:WentaoWang 通讯单位:丹麦技术大学卫生技术系:南京师范大学化学与材料科学学院 免疫疗法是临床肿瘤学的有效方法.然而,中枢神经系统(CNS)的免疫特 ... 黄力夫教授近期部分研究成果! Leaf Huang(黄力夫)博士,是北卡罗来纳大学教堂山分校的药物工程学和分子药物学系杰出教授.长期从事基因治疗和靶向药物递送领域的工作.他开创了脂质体非病毒载体的先驱,并于1992年设计了第一项临 ... 趋势解读 | CD47能否顺利接棒成为后PD-1 2020-09-10 19:50 2020年9月4日,天境生物公布与艾伯维就明星产品CD47 单抗TJC4在全球的开发和商业化开展合作.此次高达29亿美元的合作标志了中国生物科技公司史上最大对外授权的 ... 复旦大学杨武利教授课题组在铁死亡增强的肿瘤免疫治疗中取得重要进展 肿瘤免疫治疗是近年来出现的一种高效肿瘤治疗方法.免疫检查点阻断是一种利用抗体阻断负性免疫调节通路的方法,在临床上已成功用于多种晚期癌症.然而,由于肿瘤微环境的复杂性和宿主免疫系统激活不足,免疫检查点阻 ... 【2018-29期】This Week in Extracellular Vesicles 【2018-29期】This Week in Extracellular Vesicles 独家深度!最难治肿瘤「胶质母细胞瘤」新药研发进展 脑胶质瘤治疗的靶点选择非常重要,不同分子分型存在不同靶点,也不是任何一个"靶点"被封闭或者拮抗就一定会起到抑制肿瘤的效果,所以对于科学家们新药研发的关键是在提高血脑屏障通过率基础上 ... DrugDelivery: 细胞衍生的仿生纳米载体用于肿瘤的靶向治疗 基于"模拟自然"的理念,仿生纳米载体因具备再现天然材料特征的优势而得到了广泛的应用.其中,细胞来源的仿生纳米载体因具有免疫原性低.循环时间长.靶向性强等多种天然特性而成为研究热点. ... PNAS:揭开癌细胞的伪装,新型纳米颗粒大大提升PD-1抗体疗效 2月25日,约翰霍普金斯大学的研究人员在PNAS上发表一篇文章报告说,他们设计并成功测试了一种能传递分子信号的可生物降解纳米颗粒,它能在小鼠体内标记植入的人类癌细胞,使其变得可见,以提示动物免疫系统向 ... 中美科学家首次研制出 “皮肤” 电池:像脂肪一样包裹机器人体外,分布式储能创新电池设计 为了不让电池占据过多的机器人内部空间,一支中美科研团队直接把电池做成了外壳的形状. 哈尔滨工业大学黄玉东团队和密歇根大学工程学教授尼古拉斯 · 科托夫 (Nicholas Kotov) 领导的团队合作 ... 一秒变基友?中美科学家开发首个超微、无线光遗传控制设备,成功实现小鼠 “社交控制” 作者:ZS 编审:王新凯 排版:王落尘 近日,来自美国西北大学的黄永刚教授.Kozorovitskiy 教授.Rogers 教授以及大连理工大学的解兆谦教授合作,成功开发出首个超微型.无线.无电池且完 ... 「思想钢印」成真!33位中美科学家最新成果:用光改变大脑认知 杨净 明敏 发自 凹非寺 量子位 报道 | 公众号 QbitAI 用脑机接口控制大脑,是一种什么体验? 像是寄生虫这样? 蚕食人类的大脑,操控失去意识的躯体--好,不说了. 还是像毒液这样,人与宿主, ... 「思想钢印」成真,33位中美科学家最新成果:用光成功改变大脑认知 量子位19小时前 关注 用脑机接口控制大脑 编者按:本文来自微信公众号"量子位"(ID:QbitAI),作者:杨净 明敏,36氪经授权发布. 用脑机接口控制大脑,是一种什么体验? ... 中美科学家绘出最精确银河系结构图 银河系直径约为10万至18万光年,太阳系离银河系中心很远,且位置接近银道面,因此我们所看到的旋臂都重叠投影在天球上而无法分辨.近日,一个中美联合研究团队用甚长基线干涉技术精确测量了位于银盘上近200个 ... 动物肥胖基因也能让植物“变胖”?中美科学家成功使水稻、马铃薯增产3倍 撰文:ZS 编审:王新凯 排版:李维思 食物是人类生存的基础,长期以来,人类生活最重要的工作就是获取食物.今天,生活富足的我们可能很难想象很多人基本的食物需求都无法被满足,吃不饱穿不暖的场景. 而随着 ... 美科学家Nature最新成果:新型抗癌免疫疗法,有效缩小胰腺肿瘤 免疫疗法在治疗癌症方面大有前途.但到目前为止,这类疗法只对约20%的癌症患者有效.为了改善这一现状,研究人员正在寻找新的方法来调动免疫系统以摧毁肿瘤. 先前,大部分免疫疗法药物作用于免疫细胞T细胞.以 ... [首藏作品](4925)中美科学家筛出三种抗新冠病毒活性药物 肺和结肠类器官可作疗法研究模型中美科学家筛出三种抗新冠病毒活性药物国际战"疫"行动科技日报北京10月29日电 (记者张梦然)中国和美国的科学家团队利用人类多能干细胞生成了肺和结肠类 ... 美科学家发布惊人言论:太阳系“第九行星”很可能是个黑洞! 美科学家发布惊人言论:太阳系"第九行星"很可能是个黑洞! 据俄罗斯RT新闻报道,两位美国物理学家近日指出,几年来科学界认为太阳系可能存在的"第九行星",很大的概 ...