埃克替尼术后辅助治疗新适应症获批在即 EGFR-TKI辅助治疗时代已来

近日，贝达药业的埃克替尼术后辅助治疗新适应症上市申请（CXHS2000030）审评状态变更为在审批，即将在近日获批，有望成为继奥希替尼后第二个获批术后辅助治疗的EGFR-TKI。靶向术后辅助的大门已然缓缓开启，今天，我们来盘点一下，EGFR-TKI辅助治疗的研究与疗效。

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EVIDENCE研究中期分析达到预设终点，

埃克替尼术后辅助相比化疗DFS翻倍！

本次埃克替尼的上市申请基于一项III期研究EVIDENCE，研究纳入了2015年到2019年共322例患者入组，这些患者均为II-IIIA期指南推荐需要术后辅助治疗的非小细胞肺癌患者，在进行R0完全切除后，分子检测显示为EGFR19DEL或L8585R，所有患者随机分组至埃克替尼组（125mg，每天3次，辅助治疗2年）或NP（长春瑞滨+顺铂或培美曲赛+顺铂，共4周期），主要研究终点为无病生存期DFS。

2020年7月份，贝达药业官方宣布，埃克替尼对比标准辅助化疗用于Ⅱ-ⅢA期伴EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的多中心、随机、开放、Ⅲ期临床研究（EVIDENCE）达到预设的期中分析节点，并完成数据库锁定。

结果显示：在疗效方面，埃克替尼治疗组对比标准辅助化疗组，患者中位无病生存期（DFS）为46.95个月 vs 22.11个月，（P＜0.0001）；3年DFS率为63.88% vs 32.47%；在安全性方面，埃克替尼治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组；3级及以上不良反应发生率为4.49% ，标准化疗组为 59.71%。综合来看，盐酸埃克替尼片用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效优于标准辅助化疗，能显著延长患者无病生存期，同时安全性更优。

基于EVIDENCE研究，埃克替尼验证了一代EGFR靶向药在EGFR突变肺癌患者术后辅助治疗的价值。阳性结果实力奠基！

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ADAURA研究：手术±辅助化疗后

奥希替尼靶向辅助，疾病风险下降83%！

在一代TKI努力验证的同时，作为EGFR强者三代奥希替尼也快马加鞭的开展了术后辅助的ADAURA临床研究，不过与埃克替尼的研究设计有所不同。ADAURA研究纳入了IB-IIIA期的患者，范围更大，对于既往化疗过的，在26周内必须入组随机化；对于未使用过辅助化疗的，在10周内必须入组随机化。入组患者随机分组至奥希替尼组及安慰剂对照组，奥希替尼以3年辅助，比埃克替尼的2年更长。主要研究终点为II-IIIA期患者的DFS。

2020ASCO上公布了ADAURA研究的DFS初期结果。结果显示，主要研究终点，II-IIIA期患者的DFS上，奥希替尼组尚未达到，但相比对照组20.4个月的DFS，无病生存时间明显延长，HR=0.17，降低了83%的进展风险，P＜0.0001。2年DFS率为89% vs 53%。

即使扩展到IB-IIIA期整体人群上，这种获益趋势仍然非常明显，HR=0.21，P＜0.0001。

奥希替尼后来居上，以ADAURA研究奠基了自己在EGFR肺癌术后辅助治疗的地位！2021年4月，基于ADAURA研究结果，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，成为首个获批用于辅助治疗的EGFR-TKI。

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不得不提的ADJUVANT研究，

PFS优势显著，但OS未有提升！

在上述两个药物开展研究的同时，吉非替尼的术后辅助ADJUVANT研究脚步更快。临床设计与EVDENCE研究极其相同，在对照组药物选择上，选择了NP方案。吉非替尼使用2年，主要研究终点为DFS。

主要研究结果DFS结果显示，吉非替尼较标准VP方案辅助治疗显著改善DFS，分别为30.8:19.8月，HR=0.56，降低了44%的进展风险。且在N2患者中获益更明显。

但是，今年2020ASCO公布的研究显示，两组的OS结果未见统计学差异，分别为75.5:62.8月，P=0.674。非常令人失望的结果。

对于ADJUVANT研究表现出的DFS获益，OS未获益的情况，也给之后的术后靶向辅助研究提出了疑问，患者能否从术后辅助中获得最终的生存提升，上述研究的DFS获益的价值是否需要商榷。当然也有人提出，围手术期治疗的评价体系如果以OS为标准，影响因素过多，还是应该主要关注在DFS上、pCR上及EFS上。而ADAURA研究中奥希替尼也将辅助时间从2年延长至3年，是否会有最终生存提升，值得期待！

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EVAN研究：厄洛替尼术后辅助IIIA期肺癌患者，DFS翻倍，OS也有获益趋势！

厄洛替尼也曾经开展了一项针对EGFR敏感突变的IIIA期非小细胞肺癌患者的术后辅助研究，入组了102例患者，随机分组至厄洛替尼靶向辅助2年，以及对照组VP方案4周期。主要研究终点为ITT人群的2年DFS。

结果显示，厄洛替尼相较VP化疗可以明显延长患者的无疾病进展时间，两组的中位DFS 为42.4m VS 21.0m（p<0.0001）,2年的DFS率为8·。4%：44,6%，3年的DFS率为54.2%：19.8%。

而令人惊喜的是，中位OS虽然未达到，但也有获益趋势。

EVAN研究的获益，提示是否存在高危患者靶向辅助获益趋势更大甚至可带来OS提升的可能。

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7大EGFR-TKI辅助研究汇总结果：

可延长DFS

一项汇总了7大EGFR-TKI辅助治疗可手术切除NSCLC的II或III期随机对照试验的荟萃分析，涵盖1,283名EGFR突变的NSCLC患者。

结果显示：

01

EGFR-TKI辅助治疗可显著改善DFS

七个RCT的合并分析显示，与对照组相比，EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKI辅助治疗后表现出DFS的改善（HR：0.41；95％CI：0.24-0.70，P = 0.001，图2A）,复发风险降低了59%。

对OS的分析来自五个RCT，在可手术切除的EGFR突变NSCLC中，未观察到辅助EGFR-TKI治疗与对照组之间的显著改善（HR：0.72；95％CI：0.37-1.41，P = 0.336，图2B）。ADAURA研究的OS尚未成熟。

图2.EGFR-TKI对OS和DFS的影响

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EGFR-TKI辅助治疗可改善19Del和L858R亚组患者的DFS

为了进一步探讨EGFR突变状态对DFS的影响，汇总了7个RCT共660个具有EGFR19Del与L858R突变的患者，亚组分析结果显示，相对于对照组，EGFR-TKI治疗显著改善19Del与L858R突变患者的DFS（HR：0.30；95％CI：0.12-0.72；P = 0.007，图2C）。进一步分析显示，565名携带L858R突变的患者通过EGFR-TKI治疗改善了DFS（HR：0.44；95％CI：0.33-0.60；P <0.001，图2C），但在EGFR 19Del与L858R突变亚组之间未观察到DFS的显著差异（P = 0.290）。

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亚组分析显示，奥希替尼辅助治疗的DFS获益优于一代EGFR-TKI

亚组分析结果如图3所示。对于大多数亚组（性别，年龄，吸烟史和EGFR-TKI类型），EGFR-TKI的DFS获益均大于对照组。

图3.临床特征亚组分析结果

在对于组织学的分析中，EGFR突变的腺癌患者中观察到了EGFR-TKI治疗DFS的显著优势，而在非腺癌中的DFS未展现统计学差异。

此外，在可手术切除的EGFR突变型NSCLC的患者中，使用奥希替尼的DFS比使用第一代EGFR-TKI长，具有统计学的差异（奥希替尼 vs 吉非替尼或厄洛替尼，HR：0.20 vs 0.53；95％CI：0.15–0.27 vs 0.41-0.67；P <0.001）。

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奥希替尼可显著降低脑病灶复发风险

根据四项RCT的可用数据（ADAURA试验仅报告脑复发），分析了EGFR-TKI对疾病复发的影响。 相对于对照组，EGFR-TKI治疗降低了骨复发的风险（OR：0.40；95％CI：0.19–0.85；图4C）和肺部复发风险（OR：0.51；95％CI：0.30-0.86；图4D）；但没有降低局部复发风险 （OR：0.73；95％CI：0.27-1.98，图4B）和肝复发风险（OR：0.43；95％CI：0.12-1.52，图4E）；EGFR-TKI降低了远处转移的风险（OR：0.59；95％CI：0.35–1.00；图4A），尽管差异无统计学意义（P = 0.052）；与对照组相比，EGFR-TKIs的脑复发没有观察到显着差异（图4F）。

亚组分析显示， 用奥希替尼辅助治疗的脑病灶复发风险显著低于吉非替尼或厄洛替尼治疗（奥希替尼，OR：0.11; 95％CI：0.04-0.32; 吉非替尼或厄洛替尼，OR：0.95; 95％CI：0.36-2.49; P < 0.001；图4F）。奥希替尼组中，脑复发的发生率为1％（95％CI：0–3％），在吉非替尼或厄洛替尼组中为17％（95％CI：10–28％），存在显著差异。

图4.不同EGFR-TKIs对疾病复发的影响

总之，在可手术切除的EGFR突变NSCLC患者中，EGFR-TKI辅助治疗在DFS方面带来了显着的临床益处。靶向术后辅助时代已经到来！

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