全合成｜Steven L. Castle： (-)-Acutumine

简介

Castle课题组专注于建筑结构复杂的生物活性天然产物和肽的全合成。该小组认为，化合物的结构可以作为发明新的有机反应和过程的灵感。此外，对生物活性的研究可以增加科学对其作用模式的理解，可能导致新的治疗药物的设计和开发。他们还专注于生物有机化学，癌症研究，医药和天然产品。
今天介绍杨百翰大学（Brigham Young University，缩写BYU）教授Steven L. Castle的一篇全合成报道，(-)-Acutumine的全合成
该成果发表在JACS上（10.1021/ja9024403 ）。

逆合成分析

作者对目标化合物进行逆合成分析如下图所示
我们预计包括甲基烯醇醚化在内的一系列反应，可以将四环化合物2转化为目标天然产物1。
四环2中的吡咯环，可以通过Lewis酸或布朗斯特酸催化不饱和缩酮化合物3经过环化转化得到
高烯丙基醇4通过一个氧杂Cope重排反应，将转化为胺3
酮5经过一个非对映立体选择性的烯丙基化反应，制备得到所需的高烯丙基醇4
作者期望化合物6经过一个酚氧化过程，转变得到酮5

全合成过程

以酚醚6为底物，使用L-Selectride选择性还原，以9:1的dr值制备得到二醇7
接着，二氯甲烷中以咪唑为敷酸剂，使用TBSCl选择性保护位阻较小的羟基，得到醇8
随后，通过Pd/C催化氢解作用，脱去苄基，得到酚9
甲醇中，在PhI(OAc)2氧化作用下，转化得到不饱和酮二甲基缩酮10
进一步，在NaH处理下，使用Bn基保护螺环上羟基，得到酮5
从酮5的分子模型中，可以发现re面较si面位阻小，该开始使用烯丙基溴化镁与5反应，结果得到的高烯丙基醇4，最好的选择性是dr = 70:30；经过进一步研究，作者发现使用Nakamura手性烯丙基锌试剂，反应收率为79%，令人满意的是，选择性dr = 97:3，完好地解决了该化合物的合成问题
接下来，在18-冠-6和叔丁醇钾处理下，发生Cope重排，得到烯烃12
端烯12经过氧化为醛后，与甲胺缩合再还原，得到胺3
经过对不同Lewis酸和布朗斯特酸的筛选，作者发现BCl3是促进所需环化的最佳试剂，在该试剂下，顺利发生环化，得到四环2，不过收率仅有45%
接着，使用TBAF脱去TBS保护剂，再进行氧化操作，得到三酮13
进一步经过Pd/C催化氢解脱去Bn基
最后，在TiCl4和三乙胺的甲醇溶液中进行处理，获得目标化合物1，及其同分异构体15

评述

这个研究工作还是挺出色的，多个转化操作巧妙
赞 (0)

相关推荐