【述评】重视脑灌注检查在缺血性脑血管病的应用
文章来源：中华神经科杂志,2020,53 (09): 643-647
作者：陈大伟 石进
摘要
脑灌注是指脑组织微循环水平的血流动力学。虽然脑灌注检查方法很多，但CT和磁共振灌注成像仍是评估缺血性脑血管病脑灌注的最常用方法，基本参数包括脑血流量、脑血容量、平均通过时间、达峰时间等。脑灌注检查在诊断非典型短暂性脑缺血发作、指导急性缺血性卒中静脉溶栓和血管内治疗、评估慢性脑动脉狭窄远端的血流代偿和侧支循环、筛选血管重建治疗的无症状性脑动脉狭窄患者等方面具有重要的临床价值。
国内外急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）早期治疗和脑动脉狭窄外科治疗管理指南均建议，脑灌注评估是AIS血管内治疗和脑动脉狭窄外科治疗的重要参考指标［1, 2］。鉴于脑灌注检查在缺血性脑血管病诊治中的地位日益重要，应该被临床医生所重视。文中就脑灌注的定义、评估方法和基本原理、注意事项及临床应用等方面进行评述。
一、脑灌注的定义和影响因素
脑灌注是指血流通过毛细血管网将氧气和营养物质输送至脑组织并加以利用的过程，等同于脑组织微循环水平的血流动力学，一般用单位时间内通过局部脑组织的脑血流量（cerebral blood flow）表示［3］。脑灌注可分为静息状态和激发状态，后者又称“脑血管储备力或脑血管反应性（cerebrovascular reactivity, CVR）”，即在影响脑血管舒张和收缩能力的因素作用下脑血流量所发生的变化［4］。 人类出生时脑灌注较低，青年时达到高峰，随后逐渐减低。女性脑灌注较男性高10%。低温时脑灌注下降，酸性条件促进血管扩张并增加脑灌注。脑灰质的灌注是脑白质的2~4倍，两侧脑组织的灌注一般相差≤10%。在安静、室温及脑灌注压正常的状态下，健康成年人脑血流量为40~70 ml·100 g-1·min-1，CVR≥30%［5］。
二、脑灌注的评估方法（一）成像方法和示踪剂
脑灌注检查的成像方法包括PET、SPECT、氙气CT、CT灌注成像（CTP）、磁共振灌注成像（MRP）、近红外线频谱分析（near-infrared spectroscopy）和超声造影等, MRP又包括动脉磁敏感对比成像、动脉自旋标记和血氧水平依赖，每种方法的特点和相应的示踪剂见表1。示踪剂根据来源分为外源性和内源性，根据是否能穿过血脑屏障进入脑组织分为扩散性和非扩散性［6, 7］。 （二）基本原理和常用参数 虽然每种脑灌注检查的方法和示踪剂有所不同，但基本原理大致相同，即当示踪剂首次通过脑组织时将引起局部脑组织的密度或信号的变化，利用动态扫描的方式获得密度/信号-时间曲线，然后根据一定的数学模型将之转化为示踪剂浓度-时间曲线，获得脑灌注参数。常用参数包括：（1）脑血流量（ml·100 g-1·min-1）：由浓度-时间曲线的斜率获得；（2）脑血容量：指局部脑组织的血管床容积（ml/100 g），由浓度-时间曲线下面积获得；（3）平均通过时间（MTT）：为血液通过局部脑组织的平均时间（s）, 由达到最大浓度一半的两点间的时间差获得；（4）达峰时间、最大灌注时间（Tmax)、延迟时间，为示踪剂从注入到获得最大浓度间的时间，Tmax和延迟时间是采用不同的去卷积算法获得。根据中心容积定律，脑血流量=脑血容量/MTT［3］。 根据前文所述定义，CVR=（激发后脑血流量-静态脑血流量）/静态脑血流量。常用激发方法包括吸入CO2、静脉注射乙酰唑胺、过度换气或屏气等。吸入5% CO2是当前CVR评估主要方式［8, 9］。
三、脑灌注检查应注意事项
1.脑灌注方法的选择应根据目的（如AIS急诊血管内治疗或慢性脑动脉狭窄手术前评估）、对象（是否存在肾功能不全、示踪剂过敏、孕妇、病情危重及经济状况等）、参数要求（精确度）及医院的基础设施状况等来选择。
2.采用部分反映脑代谢的检查方法时（如PET、SPECT），要在安静及无光线和声音刺激的条件下进行；CTP、MRP须选择对对比剂耐受者。
3.在感兴趣区（region of interest）的选择上，应避免伴有陈旧性梗死、钙化或大血管通过的区域，也应注意有无脑白质病变，以上情况均可被误诊为脑灌注下降。同时，伴有慢性脑大动脉狭窄、心功能不全、心律失常等的AIS患者，上述疾病会导致急性梗死的缺血半暗带过度评估。
4.对脑灌注参数的分析可采用双侧比值法（左右镜像区域对比）和小脑比值法（各部位与小脑平均值的对比），但前提是镜像侧和小脑的灌注正常，同时扫描时头部位置两侧对称至关重要，还要考虑到脑动脉变异存在的可能。
5.CTP和MRP具有快捷、普及、可靠、经济等特点，目前仍是缺血性脑血管病的脑灌注检查的最常用方法。
6.脑灌注检查的参数有多个，但反映低灌注最恰当的指标是脑血流量。
四、脑灌注检查的临床应用（一）短暂性脑缺血发作（TIA）
脑灌注检查可用于非典型的TIA鉴别诊断，临床上部分TIA与癫痫、偏头痛等疾病鉴别困难，研究结果显示伴有脑动脉狭窄的TIA患者脑灌注降低，而癫痫和偏头痛的发作期通常表现为脑组织高灌注。同样，发现有脑低灌注的TIA患者发生梗死的可能性明显增加，提示应积极处理［10］。
（二）AIS 在AIS患者中，脑梗死组织一般可分为不可逆的核心坏死区和可逆的周边缺血半暗带，静脉溶栓和血管内治疗（endovascular mechanical thrombectomy, EMT）是开通闭塞血管、恢复脑血流、挽救缺血半暗带和改善AIS预后的有效方法。缺血半暗带存在一定的时间窗，每个患者可能都不一样，过去的研究结果显示，通过精准化的脑灌注评估缺血半暗带使治疗AIS的传统时间窗不断延长［11, 12, 13］。脑灌注检查能确定核心梗死区和缺血半暗带，核心梗死区表现为脑血流量和脑血容量严重下降，缺血半暗带表现为MTT、达峰时间和Tmax延长，核心梗死区定义为脑血流量下降至正常对侧的30%~50%以下（通常<30%），脑血容量小于2.0~2.5 ml/100 g（通常<2.0 ml/100 g）；缺血半暗带定义为MTT超过2.5~12 s（通常>8 s）或>145%~250%正常对侧（通常>145%），达峰时间和Tmax>6 s或较正常对侧延长>5 s［14］。CT检查的普及性使包括CTP的多模CT成为AIS血管内治疗前的常规检查，包括MRP的多模磁共振检查次之，现在研究认为只要存在一定比例的半暗带区/梗死区体积比或者一定体积大小的半暗带区，就存在有意义的血管再通，这种比例或者体积在脑灌注影像上可以通过一些软件（如RAPID、Olea、GE、Philips、MIStar等）很容易得出［15］。 DEFUSE 3试验采用CTP或DWI-MRP确定核心梗死区和缺血半暗带，结果表明对发病时间为6~16 h患者，如果脑梗死核心体积≤70 ml，半暗带区/梗死区体积比≥1.8，半暗带区与梗死区体积错配面积>15 ml，EMT联合药物治疗组90 d良好预后率（45%）显著高于单纯药物治疗组（17%），EMT联合药物治疗组90 d病死率（14%）显著低于单纯药物治疗组（26%）［11］。EXTEND、ECASS4-EXTEND、EPITHET等试验亦采用CTP或DWI-MRP确定核心梗死区和缺血半暗带。一项对上述3个试验中发病时间为4.5~9 h或醒后卒中患者荟萃分析结果显示，如果脑梗死核心体积≤70 ml，半暗带区/梗死区体积比≥1.2，半暗带区与梗死区体积错配面积>10 ml，重组组织型纤溶酶原激活剂组90 d良好预后率（36%）显著高于对照组（29%）［12］。DAWN试验采用NIHSS评分评估临床症状，采用CTP确定部分患者梗死体积，结果显示在临床症状-梗死体积不匹配AIS患者中，EMT效果优于内科治疗［13］。2019版美国心脏学会/美国卒中学会（AHA/ASA）AIS早期治疗管理指南推荐脑灌注检查用于指导超时间窗AIS静脉溶栓（Ⅱa，B-R）和EMT（Ⅰ，A）治疗［1］。 对时间窗内患者进行脑灌注检查还有争议，有人认为发病<3 h的脑灌注检查容易高估缺血半暗带，系统分析结果显示缺血半暗带区与梗死体积错配不能预测EMT的预后，且脑灌注检查不应耽误时间窗内的EMT［14, 16］。但是，在5个证明AIS的EMT有效性试验中（MR CLEAN、ESCAPE、REVASCAT、SWIFT-PRIME及EXTEND IA），仅后两项试验包含了脑灌注检查，结果显示这两项试验的EMT疗效远优于其他试验，3个月后的良好预后率分别达60%和71%［6］。目前对基底动脉闭塞血管开通治疗的研究尚不多，过去的研究结果显示基底动脉闭塞的无效血管再通治疗多达50%［17］。因此，脑灌注检查在大面积、超早期和后循环脑梗死的EMT中的价值应是今后研究的热点。 （三）脑动脉狭窄 脑灌注检查可以评估脑动脉狭窄或闭塞后的血流代偿状况。狭窄程度≥70%将导致灌注压的下降，研究结果显示良好的脑侧支循环可代偿灌注压的下降［18］，同时脑组织通过小动脉扩张（自身调节）以保证局部脑血流量，此时脑灌注受损进入代偿期；当脑小动脉处于最大扩张状态（脑储备力耗竭）时，脑血流量开始下降，脑灌注受损进入失代偿期。就静息脑灌注而言，血流动力学改变分为3型：Ⅰ型患侧达峰时间较对侧延长，双侧MTT、脑血流量、脑血容量对称（相差<10%）；Ⅱ型患侧达峰时间、MTT较对侧延长，脑血流量、脑血容量正常；Ⅲ型患侧达峰时间和MTT较对侧延长，脑血流量及脑血容量较对侧下降。其中Ⅰ型和Ⅱ型为代偿期，Ⅲ型为失代偿期［10］。就激发脑灌注而言，血流动力学改变也可分为3型：Ⅰ型患侧激发后脑血流量升高，为代偿期；Ⅱ型患侧激发后脑血流量不变，为脑储备耗竭期；Ⅲ型患侧激发后脑血流量下降，存在病变区域脑血流向正常区域盗血［8］。如果静息和激发脑灌注相结合，血流动力学改变分型如下：Ⅰ型CVR和脑血流量均正常，为正常脑灌注；Ⅱ型CVR下降和脑血流量正常，为代偿期；Ⅲ型CVR和脑血流量均下降，为失代偿期；Ⅳ型CVR正常和脑血流量下降，为陈旧性脑梗死［4］。 颈动脉支架置入术和颈动脉内膜剥脱术治疗无症状性颈动脉狭窄（asymptomatic carotid stenosis, ACS）一直存在争议，近期研究结果显示强化药物治疗使ACS脑卒中的发生率明显降低且优于血管重建治疗［19］，故寻找脑卒中高危的ACS患者是提高血管重建疗效的关键。一项荟萃分析结果显示，伴有CVR下降的ACS患者脑卒中发生率是CVR正常者的5倍［20］。我们对42例CVR下降和31例CVR正常的大脑中动脉狭窄的患者随访1年，发现CVR下降组缺血性卒中的发生率明显高于CVR正常组（0）［9］。因此，脑灌注评估可以预测颈动脉狭窄发生缺血性卒中的风险。2018年欧洲血管外科协会公布的指南中，建议对ACS患者进行脑灌注评估以筛选适合血管重建治疗的卒中高危患者［2］。此外，颈动脉狭窄患者的血流动力学状态决定血管开通术后短期内脑灌注改善的模式，术前轻度脑灌注受损患者（CVR下降、脑血流量正常），术后CVR改善、脑血流量无变化，术前严重脑灌注受损患者（CVR和脑血流量均下降），术后CVR无改善、脑血流量改善，提示脑储备力衰竭患者术后短期内血管自身调节能力恢复差且容易出现高灌注。这一假说被Oshida等研究结果所证实［4, 21］。 （四）脑侧支循环的评估 除血管外科治疗外，增加侧支循环是改善脑动脉狭窄或闭塞所致低灌注又一重要方法，如何准确评估脑侧支循环是开发有效治疗方法前提。脑灌注检查能通过测量脑血流间接反映脑侧支循环状况，虽不能明确侧支循环来源和具体数量，但能较为可靠地分析脑侧支循环代偿效果，且与DSA等直接测量高度相关［6］。当脑动脉狭窄或闭塞时，脑灌注首先表现为MTT延长，在良好侧支代偿条件下，脑血容量增加使脑血流量保持相对正常，当侧支代偿不足或缺乏时，脑血容量则下降，结合MTT延长（根据中心容积定律）使脑血流量明显下降。
五、展望
目前脑灌注检查的主要问题是各研究机构和医疗中心缺乏扫描技术、数据处理、参数选择和阈值设定的统一标准。未来脑灌注评估的自动化软件和网络平台的发展，能够使不同机构之间实现数据即时传送和共享，方便患者向专科医院转诊，以保证EMT的时机［15］。随着成本的下降、成像速度的增快、影像技术水平的提高，非对比剂脑灌注检查可能是今后的一个发展方向。此外，脑灌注检查在指导后循环梗死、大面积梗死及无症状脑动脉狭窄的患者临床决策中具有较大的价值。
参考文献略