陈根：miR-132，有效逆转记忆丧失

文/陈根

阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）是一种慢性的神经系统退行性疾病，早期症状表现为短期记忆丧失、失语、方向感下降。随着病情的发展，患者会出现各种精神紊乱现象，如行为异常，生活不能自理等。

随着社会的发展，老龄化速度的加快，AD的患病率也在逐步上升。据统计，全世界65岁以上AD患者人数为5000多万，预计到2050年，AD患者将增加至1.5亿以上。然而，由于AD发病机制的复杂性，关于它的药物治疗仍受到组织、细胞特异性以及药物耐药性等问题的困扰。

近日，比利时鲁汶大学、荷兰神经科学研究所等机构的研究团队发现，miRNA在阿尔茨海默症的发生过程中具有关键的调节作用。识别阿尔茨海默症中miRNA和小分子之间的关联关系，能为阿尔茨海默症药物靶点的确定、候选药物的筛选以及个性化给药提供一条新的途径。

在阿尔茨海默症中，位于海马的神经干细胞终身维持着成年大脑的神经发生，而阿尔茨海默症的发病原因就是海马产生新神经元受到了阻碍。当考虑将成年海马神经发生（AHN）作为阿尔兹海默症的治疗靶点时，深入了解其所涉及的分子机制变得尤为重要。

miR-132在成年神经发生中发挥着重要作用，但是关于miR-132在成年啮齿动物和人类海马中的作用知之甚少。此次，研究人员证实，成年海马神经的发生直接受阿尔茨海默症的病理影响，提高miR-132水平，在神经退行性疾病的治疗中极具潜力。

研究人员通过Nestin启动子的绿色荧光蛋白示踪技术，在齿状回标记神经干细胞和神经元前体，评估了miR-132在成年齿状回中的定位和表达。结果显示miR-132由成年神经干细胞和祖细胞募集而成，对运动或衰老细胞产生相关刺激，但在AD中则丧失了刺激反应。

进一步研究显示，在将原代人胚胎干细胞神经诱导为神经元前体后，miR-132水平显著增加，并在神经元成熟过程中进一步提高。另外，AD相关血清衍生因子抑制了人类干细胞中miR-132的表达。

为了明确AHN的miR-132调节机制，研究团队运用单细胞RNA测序评估了miR-132特异性的巢蛋白转录反应，发现有五种mRNA发生了变化。这表明这些转录物可能是miR-132调节的分子网络的直接效应子的一部分。更为重要的是，提高miR-132水平诱导了齿状回神经细胞的增殖和分化，显著改善了AD小鼠模型的记忆力。

miRNA的研究为治疗阿尔兹海默症提供了一个新视角，未来，有望开发出一种操控miRNA分子的新型技术，为在阿尔兹海默症中成年海马神经的发生提供动力。