肾移植术后BK病毒感染治疗方法总结
肾移植术后，大约5%左右的患者会发生BK病毒感染，并可导致BK病毒相关性肾病(BKVAN)，且至今未有特效的治疗药物。
本文就和大家聊一聊BKV治疗方面的研究进展。
基础治疗方案——降低免疫抑制剂
降低免疫抑制剂剂量是BKV血症或BK病毒相关性肾病（BKVAN）的首选干预措施，特别是减少抗增殖类药物，霉酚酸酯或硫唑嘌呤。
临床上将他克莫司换成低剂量环孢素（CsA）也被证实具有一定的疗效。究其原因，在BKV复制中，细胞内受体亲环素（CypA）和活化T细胞核因子（NFAT）起促进作用。而CsA可以结合胞内CypA，并能抑制NFAT的去磷酸化，降低它们的活性，从而抑制BKV的复制。
其它治疗药物的临床观察研究大多也是以减少免疫抑制剂为基础的联合治疗。
在已经充分降低免疫抑制剂剂量的情况下，血液BKV-DNA 载量仍持续升高时，需考虑加用抗病毒药物。
进阶治疗方案——抗病毒药物
研究表明，仅仅靠降低免疫抑制剂的剂量并不能使所有BKV感染或BKVAN得到有效控制，尤其是不能起到清除病毒的效果，因此还需要使用抗病毒药物来联合治疗。
抗病毒药物通过影响病毒生命周期的某个环节（包括病毒进入细胞的通路、病毒DNA合成或衣壳蛋白表达通路等），来抑制病毒的发展。
1. BKV分子结构解析及靶点药物
BKV是一直径4μm的双链环状DNA病毒，衣壳蛋白由VP1，VP2，VP3三种蛋白组成，其中裸露病毒表面的是由VP1蛋白组成的72个五邻体。（图1A）
BKV可以利用宿主细胞表面的糖胺聚糖（GAGs）作为附着受体，从而进入宿主细胞。其中哺乳动物细胞膜表面神经节苷脂（GT1b）可能是与衣壳蛋白VP1最理想的结合受体。（图1B）
通过对BKV分子结构的研究有助于找到潜在的治疗靶点，包括：疫苗筛选，阻止衣壳蛋白组装的靶点，或者阻断BKV进入宿主细胞的特异性受体靶点。
Winter等（2015年）研究了GAG类似物氧氯苯磺酸钠（Clorpactin)用于BKV尿症相关的膀胱炎，具有缓解症状的效果。
Jelcic等（2015年）利用进行性多灶性白质脑病（PML）康复期患者的血浆单克隆抗体，可以不同程度的亲和BKV和JCV（JC多瘤病毒）的VP1变异体。
静脉注射免疫球蛋白
静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）含有高滴度强力的BKV 中和抗体。免疫球蛋白不穿入细胞内，但是可以直接中和BKV或间接发挥免疫调理作用。
Sharma等（2009年）和Dheir等（2011年）都报道了减少免疫抑制剂联合IVIG对BKVAN治疗更有效。
2. BKV相关信号通路及药物靶点
BKV在宿主细胞中进行复制扩增，主要依靠两种途径：E2F家族转录因子通路和eIF4复合物通路。
E2F家族转录因子是调节细胞周期的重要分子，G1期时，E2F和通过与Rb蛋白形成的二聚体，促进细胞从G1期向S期转化，S期的DNA复制需要合成嘧啶和嘌呤。
eIF4复合物功能由PI3K-Akt-mTOR通路调控，eIF4复合物发挥蛋白翻译作用需要两同亚基的相互作用，即eIF4E和eIF4G。
这种相互作用可被eIF4E结合蛋白(4E-BP1)所抑制，该蛋白是mTORC1磷酸化的一个靶点。mTORC1磷酸化4E-BP1，可阻止4E-BP1与eIF4G结合，从而维持eIF4复合物的翻译活性。(图2)
图2
因此，抗BKV药物需要联合抑制这两条信号通路，才能阻止病毒DNA在宿主细胞中复制，抑制BKVAN的发展。
来氟米特联合mTOR抑制剂（mTORi）
来氟米特可以通过抑制嘧啶合成，来阻碍E2F家族转录因子通路，从而抑制病毒基因的复制以及在宿主细胞中的增殖。
另外，来氟米特的活性代谢物A771726能降低PDK1和Akt的磷酸化，也能抑制BKV基因组的早期表达。
西罗莫司和依维莫司作为mTORi，西罗莫司能明显抑制p70S6K的磷酸化，降低BKV大T细胞抗原的表达，呈剂量相关性。
体外研究显示，来氟米特和mTORi（西罗莫司等）的联合使用可以更加有效抑制BKV进行DNA复制及蛋白质的合成。
因此有研究者认为，来氟米特联合西罗莫司可能是一种有效治疗BKV感染的方法。
3. BKV DNA复制及靶点药物
西多福韦和布罗福韦酯
西多福韦（Cidofovir）是一种核苷类似物，通过抑制病毒DNA聚合酶来抑制病毒的复制。
有研究表明，西多福韦在治疗BKV感染有一定的疗效，由于其具有比较强的肾毒性，因此限制了在临床中的应用。
Mühlbacher T等（2019年）研究使用低剂量的西多福韦结合mTORi在治疗BKVAN患者时，可有效的清除BKV，保护移植肾的功能。
布罗福韦酯（Brincidofovir）是西多福韦的脂质衍生物（即CMX001），经口服途径可被人体吸收，且肾毒性较低。
在一项体外实验中，CMX001抑制BKV复制的效果比西多福韦具有更长的持续作用，对体外相关宿主细胞的副作用较少。但是在肾移植方面的临床实验较少，还需更多的研究证实其作用及应用价值。
氟喹诺酮类抗生素
氟喹诺酮类抗生素，例如诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等，可通过抑制Ⅱ型拓扑异构酶以抑制细菌DNA复制的抗生素，并被认为具有抑制BKV早期编码区编码的T-Ag的解旋酶活性。
但是由于该类药物具有较多不良反应如肝肾毒性，因此使用期间需严密监测肝肾功能。
其他方法——T细胞免疫治疗
美国M.D. Anderson癌症中心的科学家们发布了利用BKV特异性T细胞免疫疗法治疗进行性多灶性白质脑病（PML）的ΙΙ期临床实验结果。
通过向PML患者体内注射活化的外源性异体BKV特异性的T细胞，可显著缓解PML的临床症状和影像学特征。
利用T细胞免疫治疗在PML患者中的积极结果为BKVAN的治疗提供了新的思路。
总结
首先，目前针对BKV依然缺少有效的治疗药物。
其次，对于肾移植患者，在治疗BKVAN方面，减少免疫抑制剂的使用、增加机体的免疫能力来对抗BKV依然是首选的方法。
另外，目前临床上已经使用的抗病毒药物，有些已经被证明有一定的疗效但还需更多的临床实验来证明其临床价值。
最后，一些关于BKV治疗的专利，例如诺华公司的“多瘤病毒中和抗体”专利（专利号：CN201680053963.5），苏黎世大学等“用于治疗和预防多瘤病毒相关的疾病的重组人抗体”的专利（专利号：CN201480003816.8），也可能成为将来治疗BKV的潜在方向。
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