一文理清尿崩症的诊断与治疗
近年尿崩症（DI）无论中枢性还是肾性在机制和诊断上都有重要进展，但似乎尚未引起临床医生注意，比如Copetin（血管加压素前体）可能具有的重要临床意义，尤其是在2018年NEJM发表其与禁饮试验的对照研究之后所表现出的诊断高准确性和便捷性，使其取代难以掌控的禁饮加压试验等成为可能，这是教科书级别的进展，唯一的限制就是检测方法尚未掌握，这也可能成为第一个下丘脑相关激素（如果把神经垂体作为下丘脑的延续）检测成功用于临床的例子。由于CK所在医院性质的限制，完成此类检测临床研发的可能性微乎其微，这一年中也尝试敦促某些商业实验室进行类似的研发，但进展缓慢，由于该方法能快速解决临床的不确定性且意义较大（经典诊断流程和优化的诊断流程可见下图），因此CK将继续关注和督促，如各位同道已有可以应用的方法，可及时联系CK。本疾病导论系列中尿崩症的部分将借助文献整理的内容简要介绍这些进展。
图 | 鉴别诊断多尿多饮综合征的改进流程
尿崩症
Diabetes Insipidus
陈康 编译
摘要
尿崩症是一种以大量低渗尿排泄为特征的疾病。中枢性尿崩症是由于垂体或下丘脑中精氨酸加压素(AVP)的激素缺乏造成的，而肾性尿崩症是由于肾脏对AVP的抵抗造成的。中枢性和肾性尿崩症通常是后天获得的，但是必须评估遗传原因，特别是如果症状发生在幼儿期。中枢性或肾性尿崩症必须与原发性多饮（primary polydipsia，原发性烦渴症）区分开来，后者涉及尽管AVP分泌和作用正常，但过量摄入大量水。原发性多饮（原发性烦渴症）在精神病患者和健康的（运动）爱好者中最为常见，但一小部分患者的多饮症似乎是由于异常低的口渴阈值造成的，这种情况被称为致渴性尿崩症（dipsogenic DI）。区分不同类型的尿崩症具有挑战性，可通过缺水试验或高渗盐水刺激Copeptin（和肽素，血管加压素前体）或AVP检测来完成。此外，需要详细的病史、体检和影像学检查，以确保准确的尿崩症诊断。对尿崩症或原发性多饮的治疗取决于潜在的病因，并且中枢性尿崩症、肾性尿崩症和原发性多饮在治疗方面各不相同。
尿崩症是一种多尿-多饮综合征，其特征是低渗性多尿（排尿过多；> 50ml/kg体重/24小时）和多饮（过量饮水；>3升/天）。排除渗透性利尿疾病(如未受控制的糖尿病)后，尿崩症的鉴别诊断主要是区分：
多尿的各种原发性形式(中枢性或肾源性)和
继发性形式(原发多饮引起)。
第三类为罕见的妊娠期尿崩症，可以在妊娠期间发生。
中枢性尿崩症(也称为下丘脑或神经源性尿崩症)是由于下丘脑-神经垂体系统对渗透压刺激的反应时，精氨酸加压素(AVP)分泌不足和合成不足所造成(图1)。中枢性尿崩通常是一种获得性疾病，由神经垂体的损害(特别是对产生AVP的大细胞神经元损伤)引起；而遗传形式不太常见，这是由AVP (位于20号染色体的短臂(20p13))突变引起。
图1 | DI的病理生理学
肾性尿崩症是肾脏对AVP反应不充分的结果，原因主要可分为3类：
由于AVP受体2 (AVPR2)或水通道蛋白2 (AQP2) (遗传性肾性尿崩症)的突变，
各种药物(最常见的是锂)的副作用，
由于电解质紊乱，如高钙血症或低钾血症(获得性肾性尿崩症)。
原发性多饮（原发性烦渴症）的特征是过量摄入液体导致多尿，但AVP分泌完整，并有适当的抗利尿肾反应。
妊娠期尿崩症是由于妊娠期胎盘加压素酶水平升高导致内源性AVP酶分解所致。
无论病因如何，由于不能最大限度地浓缩尿液，所有四种形式的多尿-多饮综合征都会导致水利尿。区分尿崩症的类型很重要，因为各类型的治疗策略不同，错误治疗可能是危险的。然而，尿崩症通常难以可靠和准确地诊断，特别是在原发性多饮或部分轻度中枢性和肾性尿崩症的患者中。在本文疾病导论中，会描述不同类型的尿崩症的病理生理学、诊断和鉴别方法，以及各类型尿崩症的最佳管理方法。另外还会涉及尿崩症患者预防的可能性以及关于生活质量(QOL)的现有数据。
尿崩症
流行病学和病因
患病情况
尿崩症是一种罕见的疾病，每25,000人中约有1人患病，而关于患病率地域差异的数据有限。这种疾病可以在任何年龄出现，并且在男性和女性中的患病率相似。发病年龄明显取决病因，遗传形式的尿崩症出现在出生早期，而获得性的尿崩症会在幼儿期以后显现。虽然没有精确的流行率数据，但获得性尿崩症比家族性尿崩症更常见。遗传性肾脏和中枢性尿崩症占全部尿崩症的不足10%。有研究报告79名儿科尿崩症患者，发现只有6%为家族性，其余94%的为各种类型的获得性尿崩症。
中枢性尿崩症是最常见的尿崩症类型。在遗传性中枢性尿崩症中，主要的遗传模式是由AVP突变引起的常染色体显性遗传，但少数可能是由WFS1(编码wolframin)突变引起的常染色体隐性遗传疾病Wolfram综合征（OMIM #222300）引起。
关于先天性肾性尿崩症发病率的人群数据很少，但可以进行估计。由于AVPR2中功能缺失突变导致的X连锁肾性尿崩症占遗传性肾性尿崩症病例的约90%，据报告魁北克普通人群中每百万名男性活产中约有8.8例发生，这也可能代表其他地区普通人群发病率。由于AQP2的功能丧失突变导致的常染色体隐性和常染色体显性肾性遗传性尿崩症占遗传性肾性尿崩症病例的另外10%。
接受长期锂治疗的患者中约30%发生获得性肾性尿崩症。
原发性多饮（原发性烦渴症）常见于伴神经发育障碍(如自闭症和智力残疾)或精神病(如精神分裂症、分裂情感障碍、双相情感障碍和精神抑郁症)的患者，尤其是慢性精神分裂症患者中11-20%发生原发性多饮（原发性烦渴症）。这些患者中有许多会有低钠血症发作，特别是在精神病复发期间，这种综合征通常被称为精神病间歇性低钠血症-多饮综合征（psychosis intermittent hyponatraemia–polydipsiasyndrome，PIP综合征）。许多其他伴非精神病AxisI精神障碍的的患者也有原发性烦渴，这种形式通常被称为强制性饮水(compulsive waterdrinking, CWD；也称为精神性烦渴, psychogenic polydipsia)。如果没有其他因素(如噻嗪类利尿剂治疗)，这类患者很少出现低钠血症。在精神病学疾病背景之外，由于各类包含补足液体的生活方式越来越受欢迎，以及目前认为液体摄入不足、饮水是健康的并能提高儿童和成年人的认知能力等观点，CWD（强制性饮水）在普通人群中的患病率正在上升(而且似乎在女性中更为普遍)。这些患者与那些致渴性尿崩症(Dipsogenic DI，即由于异常低的口渴阈值引起的尿崩症)患者重叠的程度尚未知。
妊娠期尿崩症首次报告于1942年，每30,000例妊娠中约有1例发生，多胎妊娠妇女患病率最高。妊娠期尿崩症通常发生在妊娠中期或中晚期 (处于胎盘加压素酶分泌高峰)，并与先兆子痫的高风险相关。对于既往存在无症状部分中枢性尿崩症患者而言，由于胎盘加压素酶对AVP降解增加，而垂体不能响应以增加AVP分泌，因此可能在妊娠期间出现症状。在这些患者中，症状通常出现在妊娠早期，并随着每次妊娠而复发。既往原发性中枢性尿崩症的患者，妊娠期间多尿和多饮的严重程度可能会增加。
病因和风险因素
中枢性尿崩症
中枢性尿崩的危险因素包括创伤性和非创伤性原因，这些原因可导致下丘脑产生AVP的大细胞神经元损伤。
外伤引起的中枢性直接损伤最常见的危险因素是鞍区和鞍上区肿瘤手术切除。虽然蝶鞍内的肿瘤，如垂体大腺瘤，很少引起DI（尿崩症），但手术切除这些肿瘤以及随后对垂体柄(也称为漏斗部)中产生AVP的大细胞神经元轴突的损伤，会导致中枢性DI（尿崩症）。切除大型鞍上肿瘤(如颅咽管瘤)后，术后尿崩症的发生率比切除鞍上肿瘤(如垂体微腺瘤或大腺瘤)高得多(10-25%的发生率，取决于切除范围)，而切除鞍上肿瘤(如垂体微腺瘤或大腺瘤)后，暂时性尿崩症发生率为5-30%，但永久性尿崩症发生率仅为1-4%)。切除额部位置较大肿瘤，会因下丘脑前部渗透受体受损而有更大风险导致无渴感中枢性DI(adipsic central DI，图2)。创伤性脑损伤也可导致中枢性DI--特别是减速损伤时在鞍膈水平剪切垂体柄作用，导致典型的三相反应(triphasicresponse，表1)。（CK注：三相反应即早期衰减、中期易化、后期疲劳；在尿崩症表现急性期尿崩、中期SIADH和后期持续尿崩）
图2 获得性中枢性DI的发病机制
非创伤性中枢性尿崩的危险因素包括：
遗传突变(表1)、
浸润下丘脑的肉芽肿性疾病(如结节病和朗格汉斯/非朗格汉斯细胞组织细胞增生症)、
侵袭或压迫下丘脑的原发性脑肿瘤(如生殖细胞瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤和淋巴瘤)、
垂体或垂体柄中的继发性肿瘤(通常为转移性乳腺或肺肿瘤)、
导致AVP神经元自身免疫破坏的淋巴细胞漏斗垂体炎（lymphocytic infundibuloneurohypophysitis，LIN）。
表1 多尿多饮综合征的病因
虽然LIN的发生通常是不可预测的，但是已经确定了一些危险因素，包括与自身免疫性疾病激活相关的状态，例如：
产后时期；
自身免疫性疾病个人或家族史；
前叶垂体炎；
鞍旁结构的慢性炎症(例如肥厚性脑膜炎hypertrophicpachymeningitis和Tolosa-Hunt综合征)；
IgG4相关的系统性疾病(例如自身免疫性胰腺炎和淋巴增殖)；
存在抗rabphilin 3A抗体。
肾性尿崩症
肾性DI最常见的风险因素：
遗传因素
锂治疗
高钙血症
低钾血症
锂是治疗和预防双相情感障碍和精神抑郁症复发的最常见药物之一。在一项对873名接受锂治疗的双相情感障碍患者的研究中，54%患者中断锂治疗，而9%是因为多尿、多饮或DI（尿崩症），通常是在5年内。因血清肌酐水平升高（提示肾功能不全）而停止锂治疗的平均发生时间为17年，但有四名患者在30年后发生（BMC Psychiatry 18, 37 (2018)）。
原发多饮（Primary polydipsia）
精神疾病的原发性多饮（原发性烦渴症）患者很少抱怨口渴，而会代之以对过度饮水/酒提供妄想性解释，或者说饮水/酒减轻其焦虑或使其感觉更好。精神分裂症患者的原发性多饮（原发性烦渴症）及其一级亲属比其他精神分裂症患者更容易酗酒和吸烟。精神分裂症多饮患者通常可以在社区环境中被识别出来，因为这些患者总是手里拿着一个杯子，在寒冷的天气里在厕所饮水并聚集在散热器周围。与尿崩症患者相比，他们晚上很少饮水，白天饮水与其他习惯(如吸烟、踱步等)不谋而合。PIP（psychosis intermittent hyponatraemia–polydipsia syndrome，PIP综合征）患者低钠血症必须与精神药物(如抗精神病药或抗惊厥药卡马西平)、或治疗高血压(如噻嗪类)和糖尿病(如氯磺丙脲)药物等其他常见伴或不伴有精神分裂症的多饮患者相鉴别。抗精神病药物引起的水排泄障碍更稳定期显著，据此可与PIP患者的水排泄障碍鉴别。
CWD（强制性饮水）在女性中的患病率高于男性。与精神疾病患者不同，强迫性饮水者更有可能抱怨过度口渴，而且似乎容易出现身心失调。许多强迫性饮水者伴有抑郁症、焦虑症、强迫症、神经性厌食症或酗酒，还有一些人因为害怕脱水或相信水可以改善健康而习惯饮用。
致渴性尿崩症（Dipsogenic DI）不可避免地与渴感增加有关，并被认为涉及全身因素而不是心理因素。没有精神疾病的强迫性饮水者和致渴性尿崩症患者之间的重叠程度尚不清楚。由于缺乏明显的特征(如上所述)，如果不评估口渴的渗透阈值，致渴性尿崩症（Dipsogenic DI）很少能明确的与其他形式的DI区分开来。与器质性脑疾病相关的原发性多饮通常与多食同时发生。尤其是下丘脑结节病更有可能增加水摄入，而不是削弱AVP分泌。
妊娠期尿崩症
妊娠期尿崩症通常发生在妊娠中期结束或后期开始时(胎盘加压素酶分泌高峰)。血管加压素酶的产生与胎盘的大小成正比，因此双胎和多胎妊娠的妊娠期尿崩症风险更高。在先兆子痫、HELLP(溶血、肝酶升高和血小板计数低)综合征和急性脂肪肝病(导致加压素酶的肝降解受损)患者中也有短暂的妊娠期尿崩症报道。
尿崩症的
诊断、鉴别、筛查和预防
临床表现
DI和原发性多饮中的多尿和多饮在具体表现上可能类似，但尿浓缩机制的潜在障碍在两种情况下是不同的。与其他形式的尿崩症相比，中枢性尿崩症患者更常描述夜尿症和突然起病，因为起病前尿浓度通常可以保持得相当好，直到下丘脑合成AVP的剩余神经元量下降到正常量的10-15%以下，此后尿量急剧增加。
如果肾脏水丢失不能通过液体摄入得到充分补偿，DI患者尤其是那些潜在渗透受体缺陷综合征（osmoreceptor defect syndromes）的患者，也会表现出不同程度的脱水和高渗。产生的症状也是由于脱水(主要是心血管症状，包括低血压、继发于肾低灌注和低血容量休克的急性肾小管坏死)或高渗(主要是反映由于渗透水从细胞内室转移而导致的脑脱水程度的神经症状)。表现形式可以从非特异性症状(如易怒和认知功能障碍)到更严重的表现(如定向障碍、意识水平降低、癫痫发作、昏迷、局部神经功能缺损和脑梗塞)。
儿童多尿症定义为:
新生儿尿体积大于150ml/kg/d，
小于等于2岁儿童尿量大于100-110ml/kg/d，
大龄儿童尿量大于50ml/kg/d。
在儿童中，由于影响中枢神经系统结构和其他垂体轴的颅内肿瘤，中枢性尿崩通常会伴有其他症状或体征，如生长迟缓、疲劳、头痛、呕吐和视野缺损。中枢性尿崩症儿童对水的强烈偏好(会限制摄入更多能量液体或固体)或相关生长激素缺乏，会减缓体重增加和线性生长。
鉴别诊断
一旦低渗性多尿得到证实，下一步是区分中枢性多尿症、肾性多尿症和原发性多尿症，这一点至关重要，因为治疗策略不同，错误应用治疗可能会导致危险。然而，可靠的诊断有时是困难，因为许多可用的检测指标并不令人满意，有可能导致误诊，特别是在原发性多饮或部分/轻度形式中枢DI的患者中进行鉴别时。
间接性禁水试验（即水剥夺试验）是多年来鉴别多尿-多饮综合征的金标准。之所以是间接的，是由于该试验是基于对AVP活性的间接评估，通过检测长时间脱水期间以及随后注射外源性合成AVP类似物去氨加压素后的尿液浓缩能力。对检测结果的解释基于较早的经典建议（Ann.Intern. Med. 1970,73,721–729 ）。在口渴时(禁水一段时间)，尿渗透压浓度保持在<300 mOsm/kg，并且在去氨加压素注射后没有增加> 50%，则诊断为完全肾性尿崩症。如果注射去氨加压素后尿渗透压增加> 50%，则诊断为完全中枢性尿崩症。在部分中枢性尿崩症和原发性多饮中，尿渗透压可增加到300–800 mOsm/kg，去氨加压素注射后增加> 9%为部分中枢性尿崩症)，增加< 9%为原发性多饮。
然而，这些至今沿用的标准在当时（1970年）仅基于36名患者的事后数据，其尿渗透压有很大的重叠。此外，这是单一小样本研究的事后评估，至今尚未有在更大范围内进行前瞻性验证(J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, 3426–3437 )。因此，该试验已被证明具有相当大的诊断局限性；总体诊断准确率为70%，而在原发性多饮患者中准确率仅为41%。
间接性禁水试验的诊断结果令人失望有几个原因。
首先，慢性多尿本身可通过肾冲洗（renalwashout）或肾中AQP2表达下调而影响肾浓缩能力，这可能导致不同形式的慢性多尿对渗透刺激或外源性去氨加压素的肾反应减弱。
第二，在AVP缺乏症，特别是在肾小球功能受损的患者中，尿浓度可能高于预期值，或者可能是慢性中枢DI患者中AVPR2表达代偿性增加的结果。
最后，获得性肾性DI患者通常对AVP只有部分耐药性，导致临床表现类似于部分中枢性DI。
为了克服间接性禁水试验的这些局限性，已经提出直接检测AVP水平来改善多尿-多饮综合征的鉴别诊断。事实上，在1981年的一项研究中，报道中枢性尿崩症患者的AVP水平低于计算的正常范围(定义为血浆渗透压浓度和AVP水平之间的正常关系)，而患有肾性尿崩症的患者的AVP水平高于正常范围，而患有原发性多饮的患者则在正常范围内（N. Engl. J.Med. 1981，305, 1539–1546）。尽管已经报道这一有希望的初步结果，但近40年后，这种方法迟迟未能进入常规临床应用，原因包括：
首先，AVP分析的几个技术限制导致样品中AVP分析前高度不稳定性。
第二，使用商品化可获得的AVP检测所进行诊断的准确性令人失望，只有38%的尿崩症患者诊断正确，尤其是部分中枢性尿崩症和原发性多饮（原发性烦渴症）之间的差异特别小。
第三，仍然缺乏血浆AVP水平和渗透压之间关系的正常生理范围的准确定义，这对于在疑似DI患者中识别正常范围之外的AVP分泌至关重要。
Copeptin是AVP原激素（prohormone）的碳末端部分，是一种易于检测的AVP替代物，在体外非常稳定。由于血清Copeptin水平反映渗透压敏感性循环AVP浓度，因此它是鉴别诊断多尿-多饮综合征的一个非常有前途的生物标志物。两项研究表明（J.Clin.Endocrinol. Metab. 2011, 96, 1506–1515; J. Clin.Endocrinol. Metab. 2015, 100, 2268–2274），在没有预先禁水情况下，基础Copeptin水平> 21.4 pmol/l可明确为肾性尿崩症，这一结果使此类患者无需进行进一步的禁水试验。更难区分的是原发性烦渴和中枢性尿崩症患者，尤其是轻度尿崩症患者。2018年，发表于NEJM的一项针对144名中枢性尿崩症或原发性多饮（原发性烦渴症）患者的研究（N. Engl. J. Med. 2018, 379, 428–439），将高渗盐水输注和Copeptin测定的诊断准确性与间接禁水试验的诊断准确性进行了直接比较。在输注3%盐水后，渗透（渗透压增高）刺激的Copeptin水平> 4.9 pmol/l(目标钠水平> 150 mmol/l)，在区分原发性多饮患者和中枢性尿崩症患者方面具有96.5%的总体诊断准确性(93.2%的敏感性和100%的特异性)，相比之下，间接性禁水试验准确性只有76%。增加Copeptin检测未能改善间接性禁水试验的诊断性能。相较而言，Δcopeptin(0800–1600小时)与血浆钠(1600小时)的预设比值在区分原发性多饮和中枢性尿崩症方面的总体诊断准确性低于不含copeptin的禁水试验，这很可能是由于缺乏渗透刺激，由此AVP或copeptin在单独口渴时没有显著增加。
综上所述，这些数据表明血浆Copeptin是鉴别诊断多尿-多饮综合征的一个有前途的生物标志物，高渗盐水刺激的Copeptin检测(使用图5中改进的诊断工作流程)将可能取代禁水试验作为特定低渗性多尿的诊断方法。然而，需要注意的是，高渗盐水输注试验需要密切监测钠水平，以在高渗范围内血钠水平确定诊断意义，同时防止显著增加（防止过度增加钠水平）。
图5 | 鉴别诊断多尿多饮综合征的改进流程。
另外，值得注意的是，目前copeptin检测试剂在欧洲、澳大利亚，甚至印度和墨西哥都可以买到，但目前copeptin试验还没有普及。台湾、韩国和加拿大目前正在等待商业化注册。迄今为止，就如文前注解所述，似乎国内尚无copeptin检测，而在美国也没有得到Clinical LaboratoryAmendments认证，但美国可在两个大型服务实验室中作为研究用途(research use only, RUO)提供检测。
影像检查
一旦诊断出尿崩症的类型，就必须识别潜在的病理原因。鞍区和鞍上区的钆增强MRI成像用于检查垂体或下丘脑解剖的异常，例如大腺瘤、空蝶鞍、浸润性疾病或转移。通过非增强的脑MRI成像对垂体后叶和垂体柄的评估有时可用于鉴别诊断。在矢状T1加权像中，在蝶鞍后部的健康个体中应观察到高信号区域，称为PBS，并且被认为是由垂体后叶的神经分泌颗粒中储存的AVP的T1缩短效应所引起的。尽管早期的小规模研究表明，健康个体中存在PBS，而患有中枢性DI的患者中不存在，但随后的大规模研究表明，52-100%的健康个体中可有与年龄相关的PBS缺失。相反，在少数中枢性DI患者中可检测到持续的PBS，可能是因为该患者的疾病处于早期阶段，或者可能反映催产素的储存而不是AVP的储存。据报道，在一些肾性尿崩症患者中也可有PBS缺失，而在另一些患者中则存在PBS。与以往的认知似乎不同，在前述文章中针对92例多尿-多饮综合征患者的大型前瞻性观察研究中（N. Engl. J. Med. 2018, 379, 428–439)，大脑MRI成像显示，只有39%的原发性多饮患者存在PBS，但70%的中枢性DI患者存在PBS。因此，MRI成像上PBS的存在或不存在不足以确定尿崩症患者的诊断。
类似的警告也适用于基于影像中垂体柄评估:直径> 2-3毫米通常被认为是病理性的 (例如，垂体炎、肉芽肿性疾病、肺结核、颅咽管瘤、生殖细胞瘤或向鞍区或鞍上区的转移)，但不一定是特发性中枢DI所必须的。然而，如果扫描显示垂体柄增粗且缺乏PBS，则表明需要努力寻找下丘脑或垂体的肿瘤性或浸润性病变等原因。
妊娠期尿崩症
妊娠期尿崩症的诊断评估具有挑战性。基线检查应包括完整的血细胞计数、肝脏和肾脏指标、电解质水平(包括血清钙)、血清和尿糖以及渗透压。怀孕期间不建议进行禁水试验，因为脱水发生风险很高，由此可导致子宫-胎盘功能不全。此外，Copeptin检测从未被前瞻性评估用于妊娠患者的尿崩症诊断。重要的是，没有可推荐的检测妊娠期渗透刺激的Copeptin水平。鉴于怀孕期间血清钠水平普遍较低，可在钠水平升高>140mmol/L且尿液稀释不充分(尿液渗透压< 300mmol/L)的妇女中诊断出AVP缺陷性尿崩症(Obstet. Gynecol. 2005，105, 1171–1172)。在其他情况下，如果妊娠妇女没有脱水风险(即严重多尿、血清钠> 140mmol/L或血清渗透压> 290毫摩尔/千克)，可以考虑进行过夜禁水试验。在过夜禁水后，尿液渗透压浓度增加到600 mOsm/l以上，则不支持临床相关的DI，但尚缺乏这一切点的证据。对于尿渗透压< 600 mOsm/l的患者，建议仔细评估患者病史、症状发作和表现，以便进一步鉴别。只有在怀疑继发于（鞍区）出血、瘤形成或创伤的尿崩症时，才建议在妊娠期间进行MRI成像。
儿童尿崩症的诊断
一旦儿童出现多尿症，就必须对血清渗透压、血钠、尿渗透压、尿比重和钾、血糖和血钙进行实验室检测，以排除糖尿病、以及由高钙血症或低钾血症引起的肾性尿崩症。如血清渗透压> 300 mOsm/kg同时伴尿液渗透压< 300 mOsm/kg则表明DI。相比之下，尿渗透压浓度> 600 mOsm/kg的患儿不太可能有尿崩症。如果尿液渗透压浓度为介于二者之间，临床上仍怀疑DI，则在严密监控的医疗环境中进行禁水试验，以确认诊断。新生儿需要特别小心，他们有脱水的高风险。不建议对儿童进行高渗盐水检测(注意，图5中流程不适用于儿童)。
对于患有中枢性DI儿童，必须评估激素缺乏或其他垂体轴过度，并进行鞍区MRI成像(见上文)。对于肾性尿崩症患儿，必须评估用药史，排除电解质异常，并对潜在的急性或慢性肾脏疾病进行排查。对于中枢性DI和肾源性DI，如果症状发生在幼儿期，即使大多数病例是特发性的，也必须评估先天性原因，在没有家族史的情况下也是如此。对于原发性多饮（原发性烦渴症）儿童，仔细的精神病学评估和用药史非常重要。这些患者需要考虑可能降低口渴阈值的下丘脑疾病。另外，儿童也可能习惯性地饮用大量的水，而没有任何病理原因。
预防
目前，大多数形式的尿崩症是无法预防的。术后DI的发生率似乎主要取决于医院和外科医生的手术经验（手术例数），这表明经验越丰富，术后DI发生率越低。到目前为止，内窥镜下经蝶骨手术和显微镜下经蝶骨手术治疗大型垂体腺瘤的术后DI患病率似乎相似。围手术期氢化可的松治疗影响术后DI的发生率。氢化可的松的给药剂量低于标准给药方案，可降低术后DI发生率约50%，这可能是由于氢化可的松可抑制AVP释放（Br. J. Neurosurg. 2003，17, 437–442）。情感障碍治疗时，预防锂诱导的肾性尿崩症是一个重要内容。在接受长期锂治疗的患者中，肾性尿崩症在停用锂后似乎只能部分逆转。建议密切监测锂治疗，包括每日尿量监测，以使患者和医生都可意识到药物诱导的肾性DI的发生发展。由于妊娠期尿崩症是罕见的，并且没有对这种疾病的直接诊断方法，妊娠期筛查是没有帮助的。
尿崩症
治疗和管理
治疗各种形式尿崩症的总体目标包括纠正已存在的缺水现象，减少排尿造成的持续过度失水。所需的具体治疗将取决于尿崩症的类型和临床情况。而原发性多饮（原发性烦渴症）的管理会有不同的挑战和解决方案，因为治疗主要基于行为干预，而不是生物和药物干预。
校正机体水分不足
未经治疗的中枢性和肾性尿崩症常常导致高渗性脱水。在高渗性患者中，可使用以下公式估计全身缺水量:
总身体水分亏缺= 0.6×病前体重×(1-140/[Na+])
其中[Na+]是血清钠浓度，单位为mmol/L，重量单位为千克。
为了降低长期暴露于严重高渗环境中造成脑损伤的风险，在成人中，应在治疗的前24小时内通过替代约50%计算的自由水不足来降低血浆渗透压。从生理学上讲，神经元通过增加细胞内有机渗透物质的含量来增加细胞内渗透浓度，以防止在长期高渗状态下过度渗透收缩。然而，一旦有机渗透物质合成，就不能立即消散，因此在应在随后的24-72小时纠正至正常血浆渗透浓度，以避免治疗期间渗透水转移到大脑中引起脑水肿。这种方法对儿童尤其重要，因为对儿童的多项研究表明，将高钠血症的纠正最大速率限制在0.5mmol/L/小时可预防症状性脑水肿和症状发作。
选择合适的液体替代至关重要，因为用等渗盐水治疗高渗性脱水是危险的，因为它会导致高钠血症恶化。在患有中枢性或肾性尿崩症的患者中，尿液基本上是纯水。一个体重10公斤的儿童估计有7升的总身体水分。使用1升等渗盐水(154 mmol 钠离子)，同时排泄1升含有10mmol钠离子的低渗尿液，将导致144毫摩尔钠离子潴留，从而将血清钠浓度增加20mmol/L(144mmol/7L)。在这些患者中，等渗液体只能用于低血容量休克患者的急性血管内容量扩张，这是一种非常罕见的并发症，因为细胞外液体容量通常以高渗状态保存。尿崩症患者应该使用低渗液体进行治疗，可以是牛奶，也可以经胃肠补水，如果需要，还可以静脉5%葡萄糖。不建议静脉推注低渗液体；取而代之的是，应该调整输注速率，使其超过每小时的尿液输出量，超出部分应能达到必要的计算的总身体水分不足。目的是提供刚好足够的水，以< 0.5mmol/L/小时(< 10–12mmol/L/天)或更慢的速度安全地使血清钠浓度正常化，从而防止脑水肿、甚至死亡。由于水中5%葡萄糖不提供渗透负荷，尿液输出会显著减少，这更突出了监测液体平衡以避免血清钠浓度快速波动的重要性。对临床状况和生化指标进行频繁、仔细监测对于安全治疗至关重要，并且需要具有治疗复杂电解质紊乱的必要经验的临床环境。
为了使渴感生理能正确调节液体摄入，应尽快开始口服液体。在大多数尿崩症患者中，渴感保持不变，患者会喝足够的液体来维持相当正常的液体平衡。不同类型尿崩症的具体处理方法将在下文单独讨论。
中枢性尿崩症
对中枢性尿崩症患者进行的治疗，应减少多尿和多饮，达到维持正常生活方式的水平。由于治疗的目标是改善症状，因此处方方案应根据患者的具体需求进行个体化定制。治疗方案的安全性和避免过度治疗的有害影响是首要考虑因素，因为在大多数患者中，中枢性尿崩症有一个相当良性的病程。
液体管理
药物治疗
低钠血症是去氨加压素治疗的主要并发症——在对慢性中枢DI患者进行长期随访后，报告27%的轻度低钠血症(血清钠为131–134mmol/L之间)和15%的更严重低钠血症(血清钠+≤130mmol/L)。如果患者在持续正常液体摄入的同时持续抗利尿，通常会出现低钠血症。去氨加压素治疗引起的严重低钠血症可以通过在治疗起始时频繁监测血清电解质水平来避免。出现低血清钠患者在建议减少液体摄入量后无反应者，应指导每周延迟一次或两次去氨加压素的预定剂量，直到多尿再现，从而允许多余的滞留液体排出。因为去氨加压素诱导的低钠血症通常是慢性的(> 48小时)，所以在治疗这些患者时必须小心避免渗透性脱髓鞘综合征(osmotic demyelination syndrome，ODS)，这是一种运动神经元脱髓鞘疾病，会在血清钠校正过快时发生。目前的指南建议在第一个24小时内将校正限制在< 12mmol/L，在第一个48小时内限制在< 18mmol/L(Am. J. Med. 126, S1–S42 (2013)。因为去氨加压素停药导致快速的水利尿(“无电解质水排泄aquaresis”)，一旦药物通过肾脏排出，这些患者可以非常迅速地纠正其低钠血症，使他们处于ODS（osmotic demyelinationsyndrome，渗透性脱髓鞘综合征）高风险中。因此，部分作者建议继续使用去氨加压素，同时使用高渗(3%)氯化钠以受控的速率纠正低钠血症。或者，一旦达到所需的血清钠校正值(6-8mmol/L)，去氨加压素可以重新给药，以阻止继续脱水。无论选择哪种方法，都必须密切监测患者指标，以避免潜在的灾难性后果。
下丘脑鞍上区手术后常出现中枢性DI。在确诊中枢性DI后，最好的药物治疗是去氨加压素。然而，由于在这种类型手术后，需要顾虑可能出现的水过载及随后的脑水肿问题，因此在起始去氨加压素治疗之前，有时需要长时间单独进行口服或静脉补液治疗。如果病人醒着并对口渴有反应，那么口渴是补充水分的充分指导。然而，如果患者由于意识水平下降或下丘脑口渴中心受损而不能对口渴做出反应，则必须使用静脉注射液来维持液体平衡。在初始治疗期间，应每4-6小时检查一次尿液渗透压和血清钠浓度，然后每天检查一次，直到DI稳定或缓解。由于在继续使用AVP或去氨加压素的过程中同时给与过量的水可能会导致低钠血症，因此需要谨慎考虑水替代量。对动物研究表明，去氨加压素诱导的低钠血症会损害垂体柄受压后产生AVP的神经元的存活，表明过度水化导致神经垂体神经元的刺激减少可能会增加永久性DI可能性。
术后，去氨加压素可以肠胃外给药(皮下、肌内或静脉内)。静脉给药通常优选，因为可排除吸收顾虑，无显著升压活性，并且作用的总持续时间与其他胃肠外途径相同。去氨加压素的抗利尿作用会迅速发生，通常持续6-12小时。应监测尿液渗透压和尿量，以确定剂量是否有效，并频繁检测血清钠浓度(每4-6小时一次)，确保高钠血症得到改善。由于术后DI通常是暂时性的，尝试在给予额外剂量去氨加压素之前允许多尿再现是可取的，并且可以通过多尿未再现判断内源性AVP分泌恢复。此外，术后短暂DI有时是垂体柄横断后三相模式的一部分(如上所述)。因此，在去氨加压素再给药之前允许多尿症再现，将能够更早地检测到不适当抗利尿的潜在第二阶段，帮助判断是否继续抗利尿治疗和静脉输液，避免发生严重低钠血症可能性。
由于渗透压感受器（osmoreceptor）功能障碍(无渴感中枢性DI)导致的高钠血症患者应采用与任何高渗患者相同的治疗方法进行急性治疗。渗透压感受器（osmoreceptor）功能障碍综合征的长期治疗要求彻底调查潜在的可治疗原因，同时制定预防脱水措施。自发性改善很少发生，渴感减退通常无法治愈，所以对患者及其家人进行教育，让他们了解根据水化状态调节液体摄入的重要性，这是管理的重点。最有效的方法是通过建立每天液体摄入时间表来实现，该时间表可以根据体重的变化进行调整，而不管患者口渴程度如何。由于这些病人不会自发饮水，所以必须处方每日液体摄入量。如果患者出现多尿，也应像任何中枢性尿崩症患者一样使用去氨加压素。应通过检测血清钠浓度定期监测液体处方是否合适(起始每周监测，随后每月，取决于患者稳定性)。此外，可能需要定期重新计算目标体重(水化状态和血清钠浓度正常时的体重)，以考虑儿童生长或成人体脂变化。
儿科患者中枢性DI的药物治疗指南与成人基本相同，只是在年幼患者中口服或鼻内给药可能更困难，他们可能需要用胃肠外(皮下)去氨加压素治疗一段时间。
肾性尿崩症
由于绕过无功能AVPR2受体起作用，或将功能性水通道插入收集管主要细胞的基底外侧膜目前不尚可行，目前治疗遗传性肾源性DI的方法侧重于改善症状而不是治疗疾病。获得性肾性尿崩症的治疗应针对根本原因；例如，缓解尿路梗阻或阿米洛利（amiloride）治疗锂相关性肾性DI。如果病因治疗方法不可行，那么获得性肾性尿崩症的治疗与遗传性肾病综合征的治疗相同。
饮食
营养学家在管理出生后1年内肾性尿崩症患者中起着至关重要的作用，此阶段液体摄入和热量消耗相互关联。渗透负荷应最小化，同时确保推荐的热量和蛋白质摄入，以保证正常生长发育。由于1 g食盐提供约34 mOsm (17 mOsm Na+和17 mOsm Cl)的渗透压负荷，因此对于尿液渗透压浓度为100 mOsm/kg的患儿，每摄入一克盐，排尿量需要增加340 ml。膳食渗透压负荷可以通过钠和钾的mmol量乘以2(考虑伴随的阴离子)并加上蛋白质的克数乘以4来估算。
药物治疗
对于长期接受锂治疗患者，阿米洛利amiloride可阻止收集管上皮细胞吸收锂，从而防止细胞内锂对水转运的抑制作用。氢氯噻嗪已被证明可降低中枢和肾源性DI的排尿量。噻嗪类药物通过抑制远端小管中噻嗪类药物敏感的共转运体SLC12A3来减少盐的重吸收。钠流失减少了血浆容积，因此较少的水进入收集管而减少尿液流失。此外，氢氯噻嗪给药可降低锂诱导肾性DI的Slc12a3敲除小鼠的尿量，提示了噻嗪介导的尿量减少通过SLC12A3非依赖性机制。此外，近端小管氢氯噻嗪抑制碳酸酐酶可能会减少近端钠摄取，并通过小管-肾小球反馈减少肾小球滤过。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（acetazolamide）降低菊粉清除率和钠/氢交换子3（sodium/hydrogen exchanger 3）的皮质表达，并减弱锂诱导肾性DI小鼠中观察到的尿PGE2水平增加，对锂诱导肾性DI患者有效。这些患者的多尿通常是中度(< 6升/天)，可以通过严格控制血浆锂浓度为0.8 mEq/l、低钠饮食和阿米洛利给药来减少尿量。在进行低钠饮食和阿米洛利治疗时，应经常进行血浆锂检测，因为可能会观察到锂血症（lithaemia），必须立即减少锂剂量。
在肾性尿崩症的动物模型中，非甾体抗炎药吲哚美辛的使用独立于AVP减少水利尿。前列腺素合成抑制剂的类似作用后来在肾性DI患者中有报道。自从这些早期研究以来，前列腺素合成抑制剂已经成为肾病性尿崩症治疗的重要组成部分，尤其是在治疗出生后头几年的最复杂的情况。这些药物在首次给药时会有非常显著的效果。事实上，在起始吲哚美辛和氢氯噻嗪治疗后，血浆钠水平迅速降低可诱发低钠血症（症状）发作。遗传性部分肾性尿崩症患者通常携带导致剩余部分AVPR2或AQP2功能，在去氨加压素治疗后，其尿渗透压可能增加。
高钙血症和低钾血症性肾性DI通常为轻-中度，通过血浆钙或钾水平的正常化很容易逆转。
原发性多饮
原发性多饮（原发性烦渴症）治疗取决于患者的心理状况以及是否存在并发低钠血症。通常，没有有效的治疗方法，并会使患者面临结构性尿路异常和其他可能导致寿命缩短的医疗并发症风险。
药物治疗
原发性烦渴最严重的危险是间歇性水中毒，它发生PIP（intermittent hyponatraemia–polydipsia，间歇性低钠血症-多饮综合征）精神病患者中。这组多饮患者表现出AVP渗透压浓度重置，该浓度下降到与急性精神病发作期间水中毒相一致的水平。而其他多饮患者通常会出现症状性低钠血症，因为（精神类）药物可能会损害肾脏稀释能力。AVPR2拮抗剂可迅速使这些患者的血清钠浓度正常化，但需要密切监测以避免脱水和肾损害。与其他抗精神病药物不同，氯氮平（clozapine）似乎可使有水中毒风险的PIP患者的钠水平正常化，但没有一项已发表的研究是安慰剂对照的，而且这种药物具有独特的、潜在的生命危险。氯氮平的作用似乎归因于液体摄入量的减少，而不是液体排泄量增加，因此，假设风险是合理的，氯氮平对正常血钠精神病性多饮患者也可能是有效的。
许多其他治疗方法在治疗精神病患者的烦渴或水排泄障碍方面没有结论或无效，包括饮用含电解质饮料、减少抗精神病药物剂量或改用另一种抗精神病药物，以及添加血管紧张素抑制剂、α肾上腺素能或β肾上腺素能受体拮抗剂或阿片样物质拮抗剂。病例报告表明乙酰唑胺（acetazolamide）可以减少烦渴，观察结果可能值得进一步研究。与精神病不同，CWD（强制性饮水）通常可通过对核心精神症状(如抑郁和焦虑)的成功药物治疗来解决。去氨加压素通常在原发性多饮患者中禁用，因为低钠血症风险增加。然而，在致渴性尿崩症患者中，至少部分患者的水摄入似乎主要是由降低的口渴渗透阈值驱动的，此类患者去氨加压素治疗已经成功，大概是通过将血浆渗透压降低到低于口渴设定值。特别令人感兴趣的是一个精神分裂症患者的中枢性尿崩症病例，该患者在同时进行原发性多饮行为治疗后，成功地用去氨加压素治疗了多饮症。
行为疗法
监测日增重可以防止PIP患者水中毒。根据前期增加量预测早期水中毒(通常体重增加5-8公斤)或出现前驱症状时，实施短暂的液体限制(1-3小时)；由于慢性低钠血症患者存在过度矫正风险，因此只能在严密监控的环境下进行该手术。标准行为治疗，如放松、反应预防（response prevention）、认知行为治疗和代币管理（token economies），已经成功地用于补充精神病患者的药物治疗，或作为无精神障碍患者的独立治疗，并且对已成为习惯性强制性饮水者但非轴I精神障碍（Axis I psychiatric disorder）患者，很可能有效。
饮食
冰块有助于减少烦渴，可能是通过体温调节机制，特别是口咽部对终板穹窿下器官的影响。在一些原发性多饮（原发性烦渴症）的患者中，硬糖(如柠檬糖)可用于增加唾液量，减少导致液体摄入增加的口干感。
妊娠尿崩症
一旦确诊为妊娠尿崩症，无论尿崩症是永久性的还是暂时性的，都应使用去氨加压素进行治疗。尽管缺乏试验数据，但没有去氨加压素对母体或胎儿产生不良影响的报道。尽管结构与催产素（oxytocin）相似，鼻内给药去氨加压素对分娩诱导没有影响。去氨加压素不受胎盘加压素酶的影响。建议在睡前使用最低剂量去氨加压素开始治疗，以减少夜尿。然后，根据症状并在血清钠水平的常规控制(目标值133–140mmol/L)下，缓慢调整增加剂量。所需的去氨加压素剂量可能略高于非妊娠患者，因为胎盘加压素酶可代谢任何内源性AVP。口渴感觉受损患者应谨慎，因为可能需要每天固定的液体摄入量，以避免血浆钠浓度的显著变化。分娩后，暂时性DI可在数天-数周内停止给药，永久性DI可减量至孕前剂量。去氨加压素可以在母乳喂养期间安全给药。
生活质量
对QOL的正式评估仅有两项研究针对中枢性尿崩症患者，但QOL其他研究也包括患有创伤性脑损伤和并发垂体功能减退的尿崩症患者。在儿童和成人中，孤立中枢性去DI治疗后与正常QOL相关，特别是口服去氨加压素治疗时。事实上，在QOL减退的患者中，去氨加压素治疗的剂量或时机可能需要调整。
长崎尿崩症问卷（The Nagasaki Diabetes Insipidus Questionnaire）由12个问题组成，其中10个问题与中枢性尿崩症症状(液体摄入和排尿以及日常生活的限制)直接相关，两个问题与去氨加压素效果以及患者对去氨加压素治疗满意度相关，似乎为中枢性尿崩症患者提供了一个可靠的QOL检测方法。使用该问卷进行研究表明，未经治疗患者在接受经鼻去氨加压素治疗和转为口服时，对公共场所多尿和口渴加剧的担忧持续减少。据报道，在改用口服去氨加压素体重减轻患者中，有一部分人获得了额外的QOL益处，大概是因为减少了因多饮引起的体重增加。尽管部分患者注意到不能随餐口服去氨加压素会感到不便，但这并没有导致恢复鼻内治疗。相反，对经鼻去氨加压素感到满意患者没有从转换到口服去氨加压素中获得更多益处。
去氨加压素对一些CWD（强迫性饮水）、致渴性DI或部分中枢性DI患者夜尿症和尿失禁的有益作用可能会改善生活质量，所报道的氯氮平允许PIP精神病患者从长期住院设施中出院的能力也是如此。
观点
由于罕见性，DI（尿崩症）性和原发性多饮（原发性烦渴症）在纳入医学教育课程和改善诊断和治疗的研究努力方面都是相当被忽视的疾病。CWD（强迫性饮水）在普通人口中的流行率正在上升；如果人们更清楚地认识到一些人在担心自己的身体健康时会采取极端措施，这可能会阻止或限制这种情况的发生。
虽然许多导致获得性或遗传性尿崩症或原发性多饮的潜在机制是已知的，但AVP缺乏症的特发性形式是中枢性尿崩症的一个大的发病类别，多数情况下是由神经垂体的自身免疫破坏引起的，需要对这些患者进行更好的分类和评估。此外，癌症患者越来越多地使用免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade），导致垂体炎发病率增加，主要表现为继发性肾上腺功能不全、继发性甲状腺功能减退和继发性性腺功能减退，而仅报告了少数垂体后叶受累病例。未来几年预期免疫检查点抑制剂的使用进一步增加，将需要加强监测。
在遗传性中枢性尿崩症中，导致常染色体隐性遗传FNDI b型、常染色体隐性FNDI d型和X连锁隐性FNDI的基因尚未确定。此外，在遗传性肾病综合征中，关于明显依赖于AVPR2但不依赖于cAMP的AQP2转运机制尚存在问题，而AQP2转运的非加压素调节剂如前列腺素E2、一氧化氮和腺苷的作用也存在问题。
原发性多饮（原发性烦渴症）无疑包括由学习行为引起的许多不同的疾病，这些疾病会诱导预期饮水或通过非调节性饮水改善的高度兴奋状态。技术进步已经能够剖析对调节饮水行为和AVP分泌的下丘脑前部稳态系统的动机和情感影响的成分。预计这些疾病的病理生理学及其相互关系，以及与其他稳态和非稳态行为的关系将在未来几年得到揭示。
几十年来，多尿-多饮综合征的鉴别诊断一直基于间接的禁水试验（water deprivation test，水剥夺试验）。2018年，高渗盐水输注联合Copeptin检测作为一种新的检测方法出现，具有更高的诊断准确性，并被提议作为新的金标准。然而，应探索替代试验，因为该试验的不利影响非常普遍，试验期间需要持续监测和密切监测，以防止血清钠水平显著升高。一种有前途的替代方法是精氨酸输注(随后进行血清Copeptin测定)，因为它刺激从垂体前叶释放各种激素，如生长激素和催乳素，并且是评估儿童和成人疑似生长激素缺乏的标准测试。精氨酸还刺激垂体后叶，随之而来的是Copeptin水平的增加，该试验可以高诊断准确性区分中枢性尿崩症和原发性烦渴（Winzeler, B. et al. Lancet，2019）。其他优点包括与3%盐水输注相比，输注不良反应的风险可能更低，以及实用性，即使在院外环境。
最后，尽管中枢性尿崩症治疗相对直接，但肾性尿崩症治疗却很有挑战性。新的治疗方法包括非肽AVPR2激动剂或拮抗剂，它们作为分子伴侣来拯救错误折叠的AVPR2受体(Nat. Rev. Nephrol. 11, 576–588，2015.)。AVPR2突变导致肾性DI的潜在机制治疗包括部分纠正突变AVPR2细胞错误处理的药物伴侣，以及旁路AVPR2药物，包括前列腺素受体抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、肠促胰素secretin受体激动剂、cGMP磷酸二酯酶抑制剂和其他。基于机制治疗由AQP2突变引起的肾源性DI具有挑战性，因为AQP2介导的水渗透性是集合管生理功能所必需的，因此不能绕过。化学和分子伴侣被提出作为隐性肾性尿崩症的潜在治疗药物，隐性肾性尿崩症是由损害AQP2细胞转运的突变所引起的。
-THE END-