左旋多巴诱导的异动症病机
发病机理
黑质多巴胺能神经元的缺失导致运动皮质和纹状体之间的连接异常，并在基底节建立功能障碍，导致不自主运动的产生[图2]。诱发异动症所需的药物暴露的水平和持续时间由退化的程度来调节[31，32]。正常人或猴子长期服用药理剂量的左旋多巴不会产生异动症，相比之下，PD患者和暴露于MPTP高度黑质变性的猴子在左旋多巴治疗后迅速发展为异动症[33]。通常，异动症和运动波动与血浆左旋多巴水平的升高和下降有关。随着病情的进展，同样剂量的左旋多巴也可能引起异动。目前尚不清楚是什么原因导致了这种变化的反应模式；然而，人们普遍认为，突触前和突触后黑质纹状体多巴胺传递的紊乱都会导致这些运动并发症[34]。突触前障碍会在大脑中产生很大的多巴胺波动，突触后变化会导致多巴胺能神经元的异常反应[35]。突触前黑质神经元的渐进性退化导致多巴胺储存能力的丧失，引起多巴胺水平的突然上升导致剂峰异动和多巴胺水平的突然下降导致关期肌张力障碍。这一突触前假说得到了正电子发射断层扫描研究的进一步支持，该研究使用可逆的D2配体(11C)racloprie来评估多巴胺的释放。de la Fuente-Fernandez等人使用这种技术，在PD患者出现运动波动时，标准口服左旋多巴剂量后，纹状体多巴胺水平出现较大波动[36]。黑质纹状体多巴胺能神经元的丢失引起突触后的可塑性变化和突触后多巴胺能神经元的超敏反应[图3][37]。其他几个非多巴胺能系统包括谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、5-羟色胺能、组胺能、腺苷、大麻素受体在LID的发生发展中起重要作用[38]。谷氨酸能通路通过NMDA受体发挥作用，金刚烷胺作为抗异动症药物通过阻断这些受体发挥作用。
正常状态下基底节、帕金森病和帕金森病伴左旋多巴诱发异动症模型的建立。(A)正常状态下基底节模型。黑质致密部正常的多巴胺能输入通过多巴胺能受体D1(直接通路)和D2(间接通路)影响运动。基本上，多巴胺能刺激D1受体促进运动，而刺激D2受体抑制运动。此外，超直接途径也可能抑制运动。(B)在帕金森病(PD)中，SNC多巴胺能输入的丧失导致直接通路的活动不足和间接通路的过度活动。最后，丘脑的谷氨酸能输出减少，运动减少。此外，超直接通路在PD中的作用尚不清楚，但超直接通路可能增加其在PD中的活性。(C)长期服用左旋多巴后，纹状体多巴胺的丢失程度增加，黑质纹状体回路内的相互联系向相反方向改变，直接通路过度活动，间接通路活动不足，产生一种过度的运动，称为“左旋多巴诱发的异动症”。此外，超直接通路在伴有LID的PD中的作用尚不清楚，但超直接通路可能会降低LID期PD的活性。PD=帕金森病；LID=左旋多巴诱发的运动障碍；GPE=苍白球外侧球；GPI=苍白球内侧部；snc=黑质致密部；snr=黑质网状部；STN=丘脑底核；绿箭=兴奋性输出；带虚线的红色箭头=抑制性输出
左旋多巴诱发的异动症可能病理生理学。左旋多巴诱发异动症的病理生理可分为三个层次。第一个是皮层水平，第二个是纹状体突触前，第三个是纹状体突触后。在皮层水平，它具有异常的皮层可塑性，导致谷氨酸能输出到纹状体的异常。随后，在突触前水平，出现了许多改变，如纹状体突触前多巴胺能末端丢失、突触前5-羟色胺能末端作用增强等。当这些改变与左旋多巴联合应用时，可能会出现多巴胺的脉冲式释放。突触前的另一种改变是内源性大麻素受体活性的改变，这种变化可能会增加谷氨酸能的活性。根据突触后改变，多巴胺能受体，尤其是D1受体的活性增加，代谢型和离子型谷氨酸受体的活性均增加。所有水平的改变的结果是改变细胞内的信号通路，导致磷酸化增加，从而导致突触可塑性异常，失去产生去增强的能力。最后，运动功能的不当控制和异动症的发生。
异动症的评定量表
不同的量表和工具被用来客观地评估LID及其对整体生活质量的影响。UPDRS(第IV部分)有助于评估异动症的不同方面，但它不包括异动症在不同身体部位的解剖分布[39]。还有其他用于评估LID的量表，包括“Rush异动症评定量表”(RDRS)、“统一的异动症评定量表”和“临床异动症评定量表”[40]。有不同的衡量生活质量的工具，包括39项“帕金森病问卷”(PDQ-39)和“帕金森病生活质量量表“[41]。患者的自我评价日记，如“豪泽日记”，被用来了解治疗LID的药物的效果。但是遵守日记的完备性和准确性是极具挑战性的[42]。一些定量的仪器技术已经被开发出来，量化异动症，包括配戴装置、加速计和位置传感器。
左旋多巴诱发异动症的防治问题
理论上认为左旋多巴可能加速氧化应激引起的神经元退化，这导致了左旋多巴的保留治疗[44]。在一项为期5年的研究中，罗匹尼罗组的异动症累积发生率为20%，左旋多巴组为45%[45]。在另一项研究中，左旋多巴组54%的患者和普拉克索组25%的患者有异动症[46]，但早期应用左旋多巴的患者冻结、嗜睡和水肿的发生率较低。CALM-PD试验显示服用普拉克索的PD异动症患者显著少于左旋多巴(9.9%vs.30.7%)[47]。然而，与左旋多巴相比，服用普拉克索的PD患者数量明显减少(9.9%vs.30.7%)。MDS循证推荐没有足够的证据支持使用普拉克索缓释剂来延缓或治疗LID[48]。他们还得出结论，罗匹尼罗和罗匹尼罗缓释剂在预防异动症方面是有效的，但没有足够的证据证明这两种制剂用于治疗异动症。罗替戈汀透皮贴剂已用于治疗PD患者的异动症，但用于预防异动症的数据不足[3，48]。此外，循证还得出结论，长效单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂雷沙吉兰不足以预防和治疗LID「48」。